1.行业概述
1.1 定义
多肽是指由氨基酸用肽键连接而成的一类化合物，其在连接方式上与蛋白质相同，通常将少于100个氨基酸组成的称为多肽，而将100个以上氨基酸组成的称为蛋白质。多肽和蛋白质在结构上只是肽链长短之别，二者没有严格的区分，多肽相比于蛋白质具有空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无免疫原性等优势。
多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质，是生命活动不可或缺的参与者，涉及激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域，其重要性在于广泛参与并调节体内各系统、器官和细胞功能活动。随着生物技术的高速发展，多肽已成为继基因之后又一个重要的生命科学研究领域。目前，多肽产品已广泛用于医药、食品、保健品、化妆品、生物材料、生物农药等众多领域。
多肽类药物是指通过化学合成、基因重组或动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽，是多肽在医药领域的具体应用。多肽的生物活性广泛而重要，能够广泛作用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、心血管系统、血液系统、肌肉骨骼系统等，因此，虽然多肽作为药物的开发史较短，但发展却十分迅速。
1.2 多肽药物发展简介
多肽药物往往介于小分子化药与大分子蛋白/抗体类药物之间，其均衡了小分子化药和大分子蛋白类药物的优点，具有疗效好、见效快、特异性强、副作用可预判性强、毒性低、代谢路径可预测等特点。
2007-2018年，全球多肽类药物制剂市场规模快速增长，2017年达到约254亿美元，10年复合增长率达11%。美国、英国、法国、西班牙、意大利、德国是多肽药物最主要的市场，占据超过70%的市场份额。目前，全球范围内有近90个多肽药物获批上市，涉及消化道、血液、心血管、泌尿生殖、中枢神经、呼吸及感觉器官等系统疾病治疗，以及抗肿瘤与免疫调节、系统性激素、抗感染等领域，其中以全身性激素、抗肿瘤与免疫调节剂居多。
近年来，全球多肽药物市场整体处于发展上升期，多肽药物也成为国内外新药研发的重要方向。如辉瑞、默克、罗氏、礼来、诺华、赛诺菲、拜耳等大型跨国制药企业，均通过收购或并购形式加大了对多肽药物研发的投入，并相继收获了不少上市药物。全球有代表性的多肽药物有利拉鲁肽、杜拉鲁肽、格拉替雷、亮丙瑞林、奥曲肽、戈舍瑞林和艾塞那肽等。近几年全球多肽药物的市场规模复合增速达12%以上。
1.2.1 多肽药物全球市场概况
根据药渡的介绍，全球范围已上市多肽药物超过90个，其中抗肿瘤领域最多(占21%)，其次是生殖泌尿系统和性激素(16%)、心血管系统用药(12%)和抗感染药(12%)等。各领域多肽药物上市个数占比见下图。
全球畅销的代表性多肽药物包括：
（1）醋酸格拉替雷（多发性硬化MS）
醋酸格拉替雷为梯瓦(TEVA)公司专利产品，最初于1996年l2月20日获得FDA批准，用于在患有间歇复发型多发性硬化（MS）的患者中减少复发的频率。多发性硬化被归类为自体免疫性疾病。醋酸格拉替雷注射剂的专利权已于2014年5月24日到期，美国FDA于2015年4月16*批日**准首个通用名药上市，由山度士公司(Sandoz)生产。醋酸格拉替雷在2017年以前一直是MS领域的冠军药物，当年的全球销售额高达38亿美金。随着自身专利到期，仿制的加入，以及百健（Biogen）在MS领域的强势布局，醋酸格拉替雷的销售逐渐受到影响，现在MS的药物销售冠军是百健的富马酸二甲酯Tecfidera，除此之外百健在MS领域的布局还有干扰素Avonex、那他珠单抗Tysabri、长效干扰素Plegridy、达伐吡啶Fampyra、达利珠单抗Zinbryta，合计占有MS的市场份额差不多为40%。
（2）醋酸亮丙瑞林&戈舍瑞林（子宫内膜异位症等）
瑞林类药物又称黄体生成激素释放激素（LH-RH），LH-RH属于下丘脑分泌的一种调节腺性激素系统，为10个氨基酸化合物。它由下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至腺垂体，调节促性腺激素（GTH），控制性激素的合成与分泌，后者再调节性器官的生长发育。
瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素结构为基础的一大类人工合成的多肽类药物，又被称为黄体生成激素释放激素。临床主要用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。目前临床上的主要瑞林类药物包括：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林三大主力产品。
亮丙瑞林由日本武田公司开发并于1994年获准上市，美国FDA于2002年1月批准亮丙瑞林缓释制剂产品，商品名为“Eligard”。该药是一种常用的激素类抗恶性肿瘤药物，主要通过调节内分泌来治疗前列腺癌及乳腺癌、子宫内膜异位症等多种性激素相关疾病。
该产品上市以来全球市场增长较快。2000年，武田公司的亮丙瑞林进入中国，商品名为“抑那通”。该药在中国无专利保护，但由于多肽类药物研制技术壁垒较高，目前国内仅有2家企业的仿制药获批上市，分别是：北京博恩特注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(3.75mg)和上海丽珠注射用醋酸亮丙瑞林微球(3.75mg)。据全球畅销药数据，亮丙瑞林全球销售额从2005年的20.0亿美元增长到2010年峰值的32.4亿美元，2014年销售额下降至15.9亿美元。该产品上市以来一直保持高速增长态势，2011-2014年开始逐年下降，但在全球亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林3个瑞林类产品中仍然位居榜首。
戈舍瑞林由阿斯利康公司开发，商品名为“Zoladex”，该产品是一种注射用促黄体生成素释放激素类似物。1987年3月戈舍瑞林在英国首次上市用于前列腺癌，后来适应症不断扩大。2015年2月，美国FDA批准戈舍瑞林用于晚期前列腺癌的姑息治疗，以及绝经前及围绝经期晚期乳腺癌、子宫内膜异位和子宫纤维瘤的治疗。1996年，阿斯利康戈舍瑞林进入中国，商品名为“诺雷得”，为醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，规格有两种：3.6mg和10.8mg。
据全球畅销药数据，戈舍瑞林销售额由2005年的10.0亿美元增长到2011年峰值的11.9亿美元，2014年销售额下降至9.3亿美元。该产品全球市场近年呈下降趋势。
（3）利拉鲁肽&度拉糖肽&索玛鲁肽（糖尿病）
GLP-1受体激动剂属于GLP-1拟似物，是从Gilamonster（一种在美国西南部和墨西哥的毒蜥蜴）的唾液中提取并经过改进的物质，因为结构有所改变，所以可以抵抗DPP-4的降解，半衰期更长，生物活性更强，具有GLP-1样的生物活性，所以可以起到GLP-1的作用而具有降糖效果。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。
GLP-1受体激动剂根据作用时间长短可分为短效和长效制剂。长效制剂相对于短效制剂对延缓胃排空作用较弱，主要通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，从而更好的控制患者的空腹血糖。其优点有改善胰岛B细胞功能，降糖效果好，低血糖风险低、减轻体重降低血压等等。GLP-1在增强胰岛素分泌的同时，可以防止低血糖风险。
利拉鲁肽由诺和诺德研制，于2009年7月首先在欧盟上市，2010年在美国上市。利拉鲁肽上市后就成为最畅销的GLP-1受体激动剂，利拉鲁肽另一适应症也于2014年年底经FDA获批上市，成为唯一一个用于减肥的针剂。利拉鲁肽在2018年的全球销售额高达45亿美金。
礼来研发的度拉糖肽则是利拉鲁肽目前的最大竞争对手，2018年全球销售金额超过32亿美金。
诺和诺德和礼来的竞争已经延续到新一代GLP-1药物上，比如已经上市的索玛鲁肽，从公布的数据来看降糖效果甚至不弱于甘精胰岛素，礼来也开始研发GIP和GLP-2双受体激动剂。应该说降糖药物，尤其是GLP-1，会是多肽类药物长期得到发展应用的特定领域。
这几款降糖药在国内的仿制情况来看，翰宇药业很早就布局利拉鲁肽，自身也出口原料药，但是目前仍在申报进程当中。此外还有华东医药、通化东宝等也有布局。
（4）特立帕肽（骨质疏松）
礼来公司甲状旁腺激素复泰奥（特立帕肽）最早批准用于绝经后妇女骨质疏松症，初期或性腺机能减退的男性骨质疏松症患者，后来再次增加新适应症用于在具有骨折高风险的治疗与持久性、全身性糖皮质激素治疗有关的骨质疏松。特立帕肽2018年的全球销售额超过20亿美金。
1.2.2 多肽药物国内市场概况
相比发达国家和地区，我国多肽药物领域仍然存在较大差距，产品结构也有差异，其中免疫增强类产品居多，而针对肿瘤、糖尿病、罕见病等的产品占比较小，市场还未成熟，也远未饱和。2017年，我国多肽类药物的市场规模约为17.4亿美元，占我国医药市场整体的1.4%，远低于国际成熟市场。其中，约有60%的多肽产品是抗肿瘤和免疫调节剂，且多数产品为临床价值较低的辅助用药，如胸腺五肽和胸腺法新等。
国内多肽药物销售额较高的药物包括：
（1）胸腺五肽和胸腺法新（免疫调节剂）
国内获得胸腺五肽批文的企业有好几十家，此药物的技术门槛应该不高。胸腺法新竞争格局相对较好，不过也有超过十家药企获批。胸腺类的免疫调节剂几乎是中国特色药的典型代表，胸腺五肽几乎只有国内有销售额，胸腺法新的原研厂家美国赛生药业的主要销售额也是在中国。而他们二者在国内公立医院终端的销售额则高达40亿元和30亿元以上。
（2）生长抑素&奥曲肽（多适应症）
生长抑素的适应症有肢端肥大症，减少癌症化疗的副作用,食管静脉曲张急性出血，其他上消化道急性出血，急性胰腺炎，胰腺相关外科手术，糖尿病酮症酸中毒等。奥曲肽亦类似。用途广，因此其规模也很大，生长抑素在国内公立医院的销售额也接近30亿元。
跟欧美发达国家和地区相比，我国的多肽药物的价值含量相对较低，不像欧美领跑多肽类药物销售榜的均为有明确临床获益的治疗*药性**物，如降糖药利拉鲁肽及度拉糖肽，抗肿瘤药亮丙瑞林及戈舍瑞林，抗骨质疏松药特立帕肽等。
究其原因，一是受限于原研专利以及国外厂家专利期的延长，众多本土企业无法仿制相关药品或前期研发动力不足。二是中外疾病谱差异大，部分疾病在我国发病率低。如我国患有多发性硬化症的患者基数相对较小，虽然治疗该疾病的格拉替雷在全球同类药物销售中排在首位，但是其商业优势在我国无法施展。三是研发生产技术壁垒高。相较于小分子化药，多肽药物的专利从生产工艺、量产方式上具有全方位技术壁垒。由于在技术、设备、工艺等方面存在差距，导致部分原研高端多肽药物制剂在我国的研发生产能力有限。
具体到这几款国外销售规模较大的多肽药物，国内也逐渐有企业参与。其中，丽珠集团的注射用醋酸亮丙瑞林微球已经占据较大的国内的市场份额，特立帕肽国内的申报企业也不少，包括安科生物、翰宇药业和信立泰等。
而前述提到的多肽类药物应用非常广的降糖药物，GLP-1领域，利拉鲁肽于2011年进入中国市场，2017年在中国公立医疗机构终端的销售额首次突破3亿元，可见利拉鲁肽国内市场规模并不算大，主要原因是利拉鲁肽原研药价格高，且在2017年以前没有进入医保，因此用药群体不大，随着2017年利拉鲁肽进行医保（且目前是唯一一款进入医保的GLP-1），其在国内的销量值得高看。度拉糖肽则是2019年2月获得NMPA批准。
与此同时，其实已经有这个领域的国产新药上市，有仁会生物的贝那鲁肽，三生制药的艾塞那肽微球，翰森制药的洛塞那肽。但是，首家上市的贝那鲁肽的使用方案是每日三次；艾塞那肽微球减轻体重的作用远远逊于利拉鲁肽，而恶心的副作用发生率高于利拉鲁肽；洛塞那肽是从阿斯利康的艾塞那肽改造而来，以赖氨酸为接头，在半胱氨酸位点，将其PEG化，优化得到了聚乙二醇洛塞那肽，延长了药物的半衰期。但是，从新药创新设计方案来说，PEG化改造后的分子结构更大，作为慢病药物长期使用效果和依从性存疑。
1.3 产业投资地图
2.需求侧分析
2.1 需求市场数据
由于多肽类药物只是药物的一种成药形式，很多不同的作用机理的药物都可以多肽的方式成为药物。因此此处的需求市场主要基于现可公开查询的过往增速和预计已有多肽药物的适应症增速。
2.2 需求市场分析
从全球多肽药物的适应症来看，糖尿病是当之无愧的核心领域。国内的糖尿病市场主要依据我们的治疗指南，目前的方案中，二甲双胍仍是首选，再往后有磺酰脲类和非磺酰脲类的胰岛素促泌剂和DPP-4等口服药，GLP-1在指南中的位置偏后，应该说这跟药物经济性也有较大关系。而从国家集采的品种来看，高血压、糖尿病等用药量巨大的领域应该是国家希望减少开支，即继续降价的重要领域。未来随着更多的GLP-1纳入医保，以及更多的仿制品种上市，GLP-1的国内市场有望得到扩大。
而国内多肽药物的既有领域，尤其是免疫调节剂，则是国家重点监控的辅助用药，市场萎缩在所难免。
此外，还有一些新药领域可能也会涌现出多肽类药物的身影。
3.供给侧分析
3.1 供给侧分析
本文的供给侧分析主要从国内入手，国内在多肽药物领域的参与者不少，只是产品结构跟国外差距较大。未来的多肽药物，从产品创新的方向上发展潜力更大。
从产品创新的角度看，多肽偶联、细胞穿透肽以及新型抗菌多肽是国内外的热门研发方向。其中，多肽偶联的应用较多，其目的通常是形成双/多受体激动剂，如GLP-1多功能受体激动剂；细胞穿透肽能够直接高效无害地穿过细胞膜进入细胞，并且能够介导并促进纳米粒、小分子等物质被细胞摄入；抗菌多肽能够使细胞膜失衡，从而达到杀死细菌的功效，因而也不易使病原菌对其产生抗药性。抗菌多肽相较传统抗菌药物更有效且更广谱。
从给药方式的创新来看，由于多肽分子在消化道中结构不稳定，可以被快速水解，加之肝脏首过代谢效应及形成多聚体的可能，造成口服生物利用度低。目前多肽药物的给药方式较为单一，以静脉注射或滴注为主。非侵入性的新型给药方式能提升患者的安全性、依从性和便捷性，如环肽类药物多为口服或吸入。
3.2 主要参与者
3.2.1 翰宇药业（300199，SZ）
翰宇药业是一家专业从事多肽药物研发、生产和销售的国家级高新技术企业，产品包括制剂、原料药、客户肽（客户定制业务）、药品组合包装类产品、器械类产品和固体类产品六大系列。公司始终以多肽药物为核心，经过持续不断的研发投入，产品管线不断丰富，逐步实现在代谢、生殖、胃肠道、心血管四大治疗领域的战略布局，其中以代谢治疗药物为主的慢病治疗产品是公司主要布局领域。
公司一直专注于多肽药物研发，掌握了一系列降低生产成本、提高生产效率、提高产品质量的专有多肽规模化生产核心技术以及具有领先优势的新型多肽药物开发相关技术；同时建立了多种剂型的制剂技术平台，建有国际领先、国内一流的多肽药物合成、纯化、冻干、质量研究、制剂研究及中试放大实验室等3000平方米。公司作为国内多肽药物龙头企业，截至2019年半年末拥有多肽制剂按批准文号在有效期内计有22个、新药证书9个、临床批件17个，具有丰富的产品储备。
公司已上市制剂产品主要包括注射用特利加压素、注射用生长抑素、注射用胸腺五肽、醋酸去氨加压素注射液等，国内市场占有率名列前茅。其中注射用特利加压素国内只有原研辉凌制药和翰宇药业仿制两家上市，竞争格局不错，翰宇药业披露其市场占有率为3/4,可谓一家独大。
但是“根据我们从医院临床终端调查结果看，生长抑素和奥曲肽相对于特利加压素，在减少内脏血流、降低门静脉压力、降低侧枝循环的血流和压力、减少肝脏血流量的特异选择性较强，同时对心脑血管的副作用影响很小，没有引起血栓的风险。因此，临床医生在用药时对生长抑素和奥曲肽的使用选择较多，对特利加压素的使用则相对谨慎；特利加压素在给药方式上则相对方便。”[1]所以就翰宇药业自身来看，其注射用生长抑素的销售额是要超过特利加压素的，尽管注射用生长抑素的竞争程度远高于注射用特利加压素。而另一个销售规模很大的药物胸腺五肽则是属于卫健委公布的国家重点监控的辅助用药，其市场正在逐渐萎缩。公司目前在研的多肽类药物有胸腺法新、特立帕肽、艾塞那肽、利拉鲁肽等等。
公司拥有较高多肽合成技术壁垒，凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量，获得国际市场较高认可，产品竞争力明显，并通过利拉鲁肽、格拉替雷等高难度产品的开发，与国际医药领军企业保持深度合作，海外市场增长迅速。其中利拉鲁肽原料药主要销往海外，客户为几家仿制药巨头，不过2019年上半年的销售收入同比下滑比较明显。
翰宇药业目前处于业绩承压阶段，从其公布的2019年业绩快报来看，“在严格医保控费制度下，随着辅助用药限制、二次议价、医保支付方式改革等相关措施紧密推行，2019 年公司国内市场受影响较为明显，销售收入同比下降。海外市场受全球宏观经济及市场竞争影响，客户肽销售减少”；同时翰宇药业于今年3月公布非公开发行股票方案，拟募资9.5亿元，其中8亿元将直接用于偿还银行*款贷**。
3.2.2 诺泰生物（835572，OC）
江苏诺泰生物制药股份有限公司是一家从事多肽及化学药物的中间体、原料药和制剂的研发、生产及销售的综合性医药制造企业。主营业务包括：医药中间体的定制研发生产（CDMO），多肽及化学药物原料药和制剂的研发、生产及销售。多肽领域公司以原料为主，已完成研究的包括依替巴肽、胸腺法新、醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽等。
作为国内较早专业从事多肽药物生产研发的企业，公司经过多年的技术管理积累，充分掌握了多肽药物研制需要的固相合成技术、液相合成技术以及生物合成技术三大经典核心技术，并且通过结合利用上述三大经典技术的优势，形成了固液结合法、生物和化学结合法等交叉方法的多肽药物研制技术，在国内乃至国际上处于先进地位。
此外，公司通过对多肽固相合成技术进行改进，研发出了多维度替代法合成肽树脂及多肽产品的技术；通过对多肽液相合成的技术进行改进，研发出了表面催化反应及相转移催化的技术；通过对高分子修饰技术的深入研究，研发出了在固相体系、液相体系分别进行修饰的技术等。通过对多肽药物、制剂的研究，公司还积累了大量缓释药物、长效药物、特殊空间结构药物的纯化技术。
诺泰生物今年3月公告，其免疫增强剂注射用胸腺法新获得NMPA上市批准，同时公司积极响应国家抗击新型冠状病毒（COVID-19）疫情的号召，利用在多肽和小分子合成领域的技术优势，启动了多肽类抗新型冠状病毒的药物研究项目。该项目通过对已发布的2019年新型冠状病毒与SARS-CoV的基因序列比对分析，开创性地以抑制新型冠状病毒复制与转录的主蛋白酶为靶点，采用FRET技术建立多肽候选药物的体外筛选模型，通过设计、合成、纯化大量的多肽候选药物，筛选出高效的病毒主蛋白酶*制剂抑**类的抗2019-nCoV药物，该项目已获得杭州市余杭区科技局立项资助（项目编号：2020YK008），目前在多肽的设计与合成阶段。
4.行业相关政策（含地方公告）
5.行业相关上市公司
[1]来源：小木虫论坛—学术科研互动平台
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