（本报记者 陆悦）2月22日，国家药品监督管理局批准上海复宏汉霖生物制药有限公司研制的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）上市注册申请。该药是国内获批的首个生物类似药，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。
利妥昔单抗是由Genentech公司（基因泰克公司，2009年被罗氏制药收购）原研的全球第一个用于治疗癌症的单克隆抗体。国家药监局药品注册司生物制品处负责人介绍，此次复宏汉霖公司申报的利妥昔单抗注射液是国内首家以利妥昔单抗为参照药、按照生物类似药途径研发和申报生产的产品，并获得国家重大新药创制科技重大专项支持。生物类似药的获批上市，将有效降低相关患者的用药成本，提升临床用药的可及性，更好地满足公众对生物治疗产品的需求。
降低药费 惠及患者
原研药物利妥昔单抗（商品名：Rituxan）于1997年获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，目前FDA批准的适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）,慢性淋巴细胞白血病（CLL）等等。作为开创淋巴瘤靶向治疗先河的产品，Rituxan是全球最畅销的药物之一。据医药咨询公司Igeahub发布的《2018年全球最畅销药物TOP20榜单》显示， 2017年Rituxan的全球销售额高达81.1亿美元，在榜单中名列第四。
在中国，淋巴瘤是第八大高发恶性肿瘤，也是增长率最快的恶性肿瘤之一。淋巴瘤按病理分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。我国恶性淋巴瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤患者所占比例远高于霍奇金淋巴瘤患者。非霍奇金淋巴瘤是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，表现为异常淋巴瘤细胞在淋巴器官（淋巴结、脾等）或非淋巴器官失控性增殖，导致淋巴结增大，器官结构破坏，压迫、阻塞临近器官，并伴有全身症状等。该病可发生于任何年龄人群，是一种非常复杂的疾病。
2000年，Rituxan进口中国销售，商品名为美罗华，成为国内治疗非霍奇金淋巴癌的首选药物。2017年7月，美罗华被纳入国家医保目录。进入医保后，美罗华降价幅度超过58%，500mg/50ml/瓶的规格从16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小规格也降到2418元。然而，由于医保报销范围有限制，患者的整体负担依然较重。
复宏汉霖联合创始人、总裁兼首席执行官刘世高博士表示，国外大药企研发和生产一种新药的成本极高，伴随的是上市后的高昂价格。而仿制原研药开发的生物类似药的成本低于新药，最终的价格也会比原研药低很多，“经临床试验验证，汉利康与原研药在疗效、安全性、免疫原性、药代动力学等方面皆无临床意义上的差异。可以预见，汉利康的上市将保障供药稳定性，扩大医生和患者的选择范围，降低同品种生物药的价格，惠及更多中国患者。”
“让以往经济条件不好而用不上原研药的患者，能用上安全性和有效性与原研药相似的生物类似药，这对淋巴瘤患者来说是一个重大利好。”“淋巴瘤之家”负责人洪飞高兴地表示。
据了解，此次获批的汉利康主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，包括三个亚类：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗，先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，以及CD20bj性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤。
十年耕耘 先拔头筹
所谓生物类似药，是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。“如果研发化学仿制药是‘造自行车’，那么研发生物类似药就相当于‘造飞机’。”刘世高形象地比喻。他介绍，与化学仿制药相比，生物类似药的技术门槛和投资门槛都高很多。一般认为，研发化学仿制药仅需3～5年，投资成本可能在200万至300万美元之间；而生物类似药研发需要8～10年，投资或可高达2.5亿美元。两者相差百倍。
复宏汉霖是复星医药生物制药研发平台。汉利康的获批，被复星医药董事长陈启宇形容是“十年磨一剑”。刘世高介绍，2009年时，出于为患者提供“可负担的创新药”的初心，复宏汉霖启动了单克隆抗体项目的研发工作，并且选择了利妥昔单抗作为第一个研发目标，项目编号为HLX01。项目启动之初，研发人员只能参考欧盟和美国的生物类似药相关法规，一项项去摸索；直到2015年，国家药监局发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），对生物类似药的申报程序、注册类别和申报资料等相关注册要求进行了规范，为企业研发提供了基本指导。通过全面的质量相似性研究、非临床相似性研究和临床比对研究，研发者取得了HLX01安全性和有效性数据支持。2017年10月，复宏汉霖就HLX01向CFDA递交新药上市申请（NDA）并获受理，HLX01成为国内第一个注册申请获得受理的单抗生物类似药。
国家药监局药品注册司生物制品处负责人介绍，按照《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中“支持生物类似药、具有临床价值的药械组合产品的仿制”要求，HLX01被纳入第26批优先审评目录。在国家药监局统筹协调下，药审中心与审核查验中心、中检院积极沟通，密切配合，全程跟踪，在技术审评的同时，同步启动生产现场检查和检验工作，审评效率大幅提高，加快了产品的上市速度。“汉利康从立项到上市，历经10年拔得国内生物类似药的头筹，期间克服了重重困难，更是中国药品审评审批制度改革的受益者。”刘世高感慨地表示。
“汉利康产品获批上市开启了中国生物类似药新时代，这对复星医药来说又是一个里程碑时刻。好的产品离不开创新研发的持续投入，我们有责任为市场提供更多高质量的、老百姓更可负担的好产品。”陈启宇表示。
药企赛跑 争先布局
近年来，全球生物类似药市场规模正处于快速增长阶段，其增速远超原研生物药。Frost & Sullivan预测显示：从2018年起，中国本土生物类似药市场将以 57.9％或更快的速度增长，2022年销售额有望增至200亿元。随着重磅生物药专利相继到期，生物类似药成为医药界竞相追逐的热点领域。
当前，国内制药企业对生物类似药的研发热情高涨。我国已成为生物类似药在研数量最多的国家，先后有近200余个生物类似药临床试验申请获得批准，部分企业已完成III期临床试验并提交了上市注册申请。
在同一种生物类似药中，先发优势成为是否能抢占较多市场份额的决定性因素。以利妥昔单抗为例，2016年底，韩国药企Celltrion Healthcare的Truxima成为第一个在欧洲被批准的利妥昔单抗生物类似药；2017年7月，山德士的Rixathon也在英国上市。根据投行Bernstein的数据，这2个仿制药已经占领了Rituxan欧洲市场份额的46%。除复宏汉霖外，目前国内企业有信达生物、海正生物、神州细胞等几十家企业都在争先布局。
“可以说大家是在赛跑，谁率先获批，就能在接下来的市场竞争中占据主动。”刘世高表示。生物类似药技术门槛高、研发周期长、投资大，有数据显示，截至今年1月，复星医药对汉利康的研发投入已超过4.5亿元。“我们判断未来一年或两年内，市场将是汉利康和原研药两家博弈。而准入门槛决定了生物类似药领域只会是少数企业的有序竞争。”刘世高说。
除利妥昔单抗外，阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等专利已经过期或即将过期的几大单抗品种也是国内药企争先研发的热点。业内人士预计，在2019年-2020年将有一批国产生物类似药接连上市，未来以外企为主的竞争格局将逐渐被打破，生物类似药在我国患者中的渗透率会进一步提高。