有一天，张三的爸爸得了癌症，医生告诉他已经是晚期了。
张三等待的下一句是：老人还有__个月的时间，家里人准备一下吧。
但大夫告诉张三：有一种药，从大数据上来看，跟你爸类似情况的晚期病人，有近1/3的机会，不但肿瘤不复发了，还又活了至少5年（接近治愈），而这种药不要上百万，不要几十万，只要3万块钱，你要用吗？
张三的第一反应可能是：我该不是碰上个*子骗**吧？
但这一幕，就即将发生在中国，准确地说，是今年3月1号之后的中国。
就在上个月，有一种天价“神药”的国产替代版被纳入医保目录。
准确地说不是一种，是4种——在所有癌症患者和家属中无人不知无人不晓，而它们有个共同的名字，叫PD-1*制剂抑**。
这种药有多神呢？2015年8月，美国前总统卡特患上晚期恶性黑色素瘤，癌细胞已扩散到肝脏和脑部。死马当活马医，大夫给他用上了PD-1。
一场原本可能发生在2015年底的美国前总统的“国葬”，因为PD-1，“取消”了。
12月6日，卡特说医生发现他大脑中的癌细胞消失了，痊愈至今。
卡特治病一年花了多少钱呢？15万美金，当时合100万+人民币。而这是美国普通人用PD-1治疗癌症的平均花费。
今年，97岁的卡特依然健在，成了最长寿的美国总统。
在欧洲肿瘤内科学大会上，让传统疗法下五年生存率只有16%的 晚期 （非小细胞）肺癌患者， 有31.9%的病人活过了5年。 （试验结果限于肿瘤PD-1表达阳性的人群）
因为这个东西的“重大贡献”，2018年的诺贝尔生理学或医学奖就颁给了研究PD-1的科学家。
就在上个月，通过医保集中采购谈判，3款国产PD-1全部进入医保目录，加上去年的一共4款国产PD-1，覆盖了至少6个适应症：霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，黑色素瘤，肝细胞癌，非鳞状非小细胞肺癌，食管鳞癌。
这4款国产PD-1可不是什么仿制药，而是中国人自己的创新药。
而跨国医药巨头默沙东、阿斯利康、百时美施贵宝和罗氏的4款PD-1因为降价太少，全军覆没。
要知道，进口PD-1在中国已经是他们全球最便宜的“同款”了，相当于美国本土“同款”的2-3折，但也要20-30多万块/年，所以在中国走医保依然“行不通”。
左边两款为进口PD-1，右边四款为国产
因为根据路透社的消息（非官方数据），几款国产药被“杀”到了3-4万/年的价格，中国企业都接受了。
价格来源：路透社（可能与真实价格存在差别）
用大白话来说，咱们国家还是穷人多，一款抗癌药只要贵一倍，可能用得起的人就会掉一大半。
下面这张图反映的就是这个趋势， 最上面那条线 是美国人用商业保险买肿瘤创新药，标价 10000美金 的药只 打九折， 市场渗透率依然能高达70%，也就是 70% 的适用患者会买账；
但想要 中国的医保 病人达到70%买账，这款药大概得降到几折呢？ 1.1折， 也就是1100美金，合 7100多块钱。
这图不精确，但大体能反映一个趋势，就是不管是进口的还是国产的，一款肿瘤创新药想要“大杀四方”、占领中国癌症治疗领域的市场份额，就必须在价格上“挥刀自宫”。
据说恒瑞把自家PD-1的价格从一支19800降到了3000块，国货价再打1.5折。
君实PD-1的价格降到了906.08元/支，降幅超60%
因为“带量采购”承诺2年内医保绝不采购目录外的“同类药”，所以接下来一定会发生的，就是国产PD-1的快速放量、爆发式增长，和进口PD-1在中国公立医院（在这6种适应症上）被边缘化的结局。
于是中国成了全世界PD-1药物最便宜的国家。
有人说医保这么搞，会对国产创新药造成“毁灭性”的打击。
因为过去搞创新药研发，一直有“双十”原则：10年，10亿美金投入。 （具体数据：2010 年发表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的研究表明，开发一款新药所需时间约为13.5年，研发投入约为8.73亿美元。）
企业搞创新药有个专利保护期，比如10年、20年，过了这个保护期，其他企业可以合法“抄袭”，搞出“仿制药”来照样卖。
所以恒瑞的老总就吐槽过：我有款创新药，20年保护期，光临床加审批花了14年，我只能卖6年，那我搞啥嘞？你能给企业带来多大的效益？还不如一款仿制药。
类似专利期过了销售额暴跌的情况屡见不鲜
所以按过去的规律，创新药在专利期内就被杀到这么低的价格，没搞头。
但其实医保带量采购的背后，正是“中国特色”创新药爆发的开始。
而用PD-1的故事来代表中国创新药产业的发展，再合适不过了。
就说这次入围的4家企业：恒瑞、信达、君实、百济神州，可能老百姓耳熟能详的并不多。
但中国最富有的“夫妇”——恒瑞老总孙飘扬和妻子钟慧娟，在这条赛道上；
十年烧掉190亿、至今没盈利的上市企业百济神州，也在这条赛道上。
在海外，上市不足10年的两款头部PD-1，已经是全球十大畅销药的第三、第七名。
接下来的十年，PD-1和医保的“双人舞”，会把中国这个市场变成千亿级的规模。
而比这个更重要的是，无数普通家庭的癌症患者可以用上这种“天价药”了。
在咱们国家，每10个癌症患者中就有1人因缺钱放弃治疗；
每两个肿瘤患者中，就有一个要借钱看病，近20%的患者借款超过5万元。
很多家庭只要一人患癌，全家一整年不吃不喝才能勉强供应患者的医药费用。
世界卫生组织国际癌症研究机构最新公布的数据：2020年中国新发癌症人数是全球第一，达到457万人。
而中国癌症 死亡人数首次突破了300万人， 占全球30%——超过印度+美国+日本+俄罗斯+巴西+德国+印尼（第2-第8名）的总和。
2020年各国癌症死亡病例数（来源：生物世界）
中国第一大癌种——肺癌一年新发83万人，死亡却高达71万人。
紧随其后的是肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌。前十大癌种占了总死亡人数的83%。
2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型（来源：生物世界）
虽然咱们国家近十年癌症五年生存率（临床上意味着接近治愈）从30%提高到40%，但其中五年生存率超过60%的癌种，只占所有癌症的12.2%；
而五年生存率小于30%的癌症种类，占所有癌种的64.9%。
根据中国国家癌症中心数据，近 10 多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，也就是说每过18年，中国得癌症的人数就会翻一番。
让癌症不复发，让更多（晚期）癌症患者像卡特一样长期、健康生存，是全世界都要重点攻克的难题。
而这也正是PD-1药物被寄予厚望的一个原因。
那PD-1药物这么神奇，它对人体究竟都做了些啥呢？
简单地说，我们过去治疗癌症，不管是放疗还是化疗，瞄准的都是“杀死”癌细胞。
但PD-1药物掉过头来，选择去“唤醒”人体自身的免疫细胞，让它去攻击癌细胞。
因为癌细胞非常狡猾，当人体自身的免疫细胞——T细胞凑过来跟他“四爪紧握”，其实会“识破”这货的一条“麒麟臂”不对劲（T细胞受体识别癌细胞抗原——“有敌人！”）；
但同时T细胞的另一只“胳膊”，会突然被癌细胞“点穴”，也就是T细胞身上的PD-1靶点被癌细胞的PD-L1靶点结合上，T细胞就被“定了身”——关闭免疫功能。
PD-L1不光癌细胞身上有，它原本是人体内的一张“好人卡”，目的是不让T细胞在激活免疫反应以后“滥杀无辜”；但癌细胞搞到了“同款”PD-L1做伪装。
结果免疫细胞个个被“定身”（或者说被“好人卡”麻痹），就治不了癌细胞，所以它才在人体内肆虐。
而PD-1*制剂抑**的用场就是，抢先一步把免疫细胞的整条“胳膊”抱住，*制剂抑**跟PD-1靶点结合，这样癌细胞就无法“点穴”定身。
T细胞认准麒麟臂，对癌细胞释放毒素，消灭它。
所以说PD-1药物的创新作用就是“唤醒士兵”，然后让士兵自己去杀敌。
PD-1虽然被吹捧为“神药”，但也不是百发百灵，如果单用PD-1药物的话，多数癌种只有20-30%的人会产生“疗效”，多数患者单药效果不佳。
那PD-1真厉害的地方在哪儿呢？在于联合用药。
这是某款PD-1的临床数据，很明显看到针对黑色素瘤的（一线）治疗效果上：
PD-1联合其他方法治疗 ＞ PD-1单药 ＞ 单用其他方法治疗
【本文中所有图文内容不构成任何形式的用药指导建议，用药请遵医嘱】
我们刚才说让前总统卡特“起死回生”的，其实不止PD-1，也是PD-1跟靶向放疗联合用药的结果——一头叫醒士兵，另一头歼灭敌人，起到1+1＞2的效果。
癌症最怕的是什么？是复发。PD-1最大的作用，不是把所有人快速治好，而是让一部分（晚期）癌症患者可以长期、健康生存。
有的患者用上PD-1，可以达到停药也不复发的神奇疗效，因为免疫治疗存在记忆能力，在清除癌细胞的同时，一部分免疫细胞会对肿瘤细胞产生记忆，对杀灭残余癌细胞、防止复发、实现长期生存有着重要的意义。
但也不是所有癌症病人都适合用PD-1，必须听医生的，因为它也有副作用（虽然比化疗整体副作用小）。
PD-1“唤醒士兵”有时会出现矫枉过正的情况，士兵被“打了鸡血”，杀红了眼，导致免疫系统过激，开始攻击自身的正常组织，甚至有直接致死的案例发生。
国外某PD-1的副作用说明（来源：用药助手APP）
比如以前国内还没有进口PD-1的时候，有病人自己从香港高价买回来，大夫说你不要打，家里人说那么贵，哪能扔掉？于是私自打了6支，人死了。
所以对于一些癌症晚期病人来说，用上PD-1等于是“跟上帝掷*子骰**”：
首先医生会筛选病人，选出适合进行PD-1疗法的患者，在这部分患者里多数人能够获益，实现长期生存；
但也有少部分人会遇到不良反应，需要停药，乃至可能出现丧命的极端情况。
因为全球面世不足十年，对于PD-1的副作用，我们现在还是在处于探索阶段，需要逐渐积累更多的经验。
既然进医保的只有4种药，打折打得那么厉害，还不是所有人都好使，为啥我们还说这会是一个千亿级的市场呢？
因为在研发这件事儿上，PD-1还有一点比较“坑爹”。
就是药虽然有了，国产的4种，进口的4种，但不是什么癌都能乱注射一通。
你注意我们开头说的，国家批准了4款国产PD-1，“覆盖了至少6个适应症”。
啥意思？
就像刚才说的“联合治疗”——对付癌症A（例如肺癌），是用某品牌的PD-1单药？还是用PD-1跟某靶向药联合？还是用PD-1跟化疗联合？还是用PD-1跟溶瘤病毒联合？这是『4种』治疗方法，而不是一种。
在PD-1这件事儿上，能用在患者身上的不是“药”，而是“治疗方法”。
每个国家审批通过的、可以用在患者身上的，也是一个个“方法”。
某款PD-1对肺癌有效，不代表它就对肝癌有效；
单用PD-1对肝癌效果不好，不代表它联合其他方法一起治就没增效；
它联合其他方法在肝癌（首轮）一线治疗有效，不代表“它们”在（一线不好使之后的）二线治疗就有效；
对白种人肝癌晚期有效，不代表对中国人肝癌晚期就有效。
在不同治疗阶段用药，有的获批，有的还没批
打个比方，你是“研发”煎饼的，北京人/天津人是“人种”，绿豆面/黄豆面是“放化疗”，夹薄脆/油条是恒瑞/信达的PD-1药物，摊3分钟/5分钟是“用药阶段”。
按科学方法，你得挨个组合做试验，找几百上千个爱吃煎饼的食客来证明“天津人 吃黄豆面煎饼 夹薄脆 摊3分钟出锅”是“更受欢迎”（疗效显著）的。
下图就是国外的K药在每一种“方法”下面的效果图（患者生存曲线），绿线是实验组，紫线是对照组。
这张图值多少钱呢？至少十亿美金。
这每一个“小方块”，是每一种“治疗方法”对应的试验：
它需要可能成百上千的患者来参与，需要做临床一期二期三期来验证，对应的投入是 几千万到上亿美金， 结果可能有“显著疗效”，也可能无效（长期存活率并没有比传统方法更高）。
成功的一项试验
失败的一项试验
你想一想，人类有多少种癌，现有多少种PD-1药物，有多少种可以联合的治疗方式，在每一种癌症不同的发展阶段施药，在不同国家、人种中施药——是这些造就了 数以千计的PD-1“治疗方法”广阔大赛道。
全球共160种PD-1/PD-L1在开发中，涉及1502项临床试验，其中1105个是组合疗法（截至2018年3月）
根据测算，中国适合使用PD-1药物进行治疗的人数在204万左右。
而现在市场上还稀缺很多能跟PD-1/L1药物联用的小分子创新药。
所以在中国的未来10年，这就是一个500-1000亿规模的市场。
在医保场景（人均5-10万元/年）下，理论市场空间在500-900亿之间
过去进口药进入中国以后，经常“霸占”市场多年，才会有国产药出现。
比如2005年初，进口靶向药EGFR-TKI（商品名“易瑞沙”）就在中国上市，直到6年后的2011年首个拥有完全自主知识产权的国产的EGFR-TKI（商品名“埃克替尼”）才上市。
中国的药品审批加速，也让国药同款“滞后”进口药的时间大幅缩短
但PD-1创造了一个历史，在2018年6-7月，O药、K药在中国上市；短短半年之后，国产第一款PD-1就获批上市。
PD-1创造了抗癌药物中，进口药-国产药最短的上市时间差。而这背后是中国药物研发实力的飞跃。
中国跟美国还有差距吗？有。今天全球“在研”的肿瘤免疫类药物数量，依然是美国数量第一，中国第二且只占美国种类的1/3；但排名第三的英国还不到中国的1/3。
全球肿瘤免疫管线数量最多的十个国家（Nature Reviews Drug Discovery 18, 899-900 (2019)）
和经济领域的中美交锋一样，世界抗癌药研发的未来，同样是中美两国的较量。
财通证券预测，10年后，PD-1（和他的“兄弟”PD-L1药物），合计的全球市场会达到近800亿美元，也就是5000亿人民币的规模。
而跟过去的很多药品种类不同，中国在这条赛道上并不输给先发的海外巨头，甚至可以跟国外同行在不同的细分赛道上“互通有无”。
进入医保对于中国的PD-1四巨头来说意味着什么呢？
意味着提前放量、冲高峰值。以前一款药需要7-10年才能达到的单适应症销售峰值，可能缩短到3-5年就可以实现。
“放量”二字什么意思？
拿国外的O药（欧狄沃）做个“示意”，2014年销售额0.2亿美金，3年后，2017年销售额57.53亿美金，翻了288倍，年复合增长率660%。（当然这是全球市场，不是一国市场）
2019年底纳入中国医保的信达的信迪利单抗，2019年只卖了3.32亿，而2020年上半年是2019上半年的近3倍，9.21亿几乎抵上2019一整年；而恒瑞的卡瑞利珠上市半年就干到了20亿。
东吴证券测算5年后恒瑞一款PD-1的销售额能达到200亿元以上
过去，高价抗癌药要不要进医保，一直存在争议：“用 200 个人的看病钱给一个人吃抗癌药，公平吗？”
受人口老龄化影响，按现在的医保费用增长率，预计到2029年，医保会首次出现收入小于支出的状况；到2039年累计结余额可能会出现赤字。
怎么在存量的资金池里，让更多老百姓便宜用好药？国家用上了“杠铃”法。
在杠铃的一头，把低端的、竞争充分的仿制药进行带量采购，从零售到“批发”，节省医保开支；
杠铃的另一头，把低端降价结余的资金用于把更多创新药、高难仿制药以及临床急需的药品纳入医保。
对于整个医药产业来说，医保带量采购会倒逼药企“大洗牌”：
首先是外国药企，他们必须在（医保的）“薄利多销”、“退出竞争”（保证利润率）和介于二者之间的混合模式中做出选择——就像特斯拉中国的“降价多销”，和其他跨国车企的电动车在中国被边缘化一样；
而对于一家中国药企——
要么你去把仿制药做到人无我有（首仿药，First-Follow），人有我优（疗效好，Best-in-Class），同优我低（便宜）；
要么你就去搞创新药（First-in-Class），然后可以通过医保快速放量抢占蓝海市场。
Evaluate Pharma预计到2022年，O药销售99亿美元，K药销售95亿美元， 两款药合计过千亿人民币
根据海外两款头部PD-1（O药和K药）的全球销售“经验”来看，先发的创新药始终占据着 90%+ 的销售额，后续产品短期内都无法超越。这在中国内部市场的4款先发PD-1身上可能同样适用。
而杠铃上“两头不沾”的中低端仿制药药企，就会在这样的新格局下面临被淘汰的风险。
当前我国4000多家原料药和制剂生产企业中，九成以上都是仿制药企业，已有的17万个药品批号中，95%以上都是仿制药。
而今后，仿制药想靠高毛利“包打天下”的中国药品市场格局，正在步入黄昏。
事实上，在美国这样的发达国家医药市场，创新药销售额能占到药品市场的80%。
而今天中国的创新药占比还不到20%，几乎是“对调”过来，我们的药品市场格局跟成熟市场比起来还有很大的差距。
但十年之后，创新药销售额的占比可能会提升到45%，接近一半的水平。医保集中采购对仿制药品种的全面覆盖，会进一步把它的市场“价值”压缩并“让渡”给创新药。
中国目前是全球第二大药品市场，虽然近年来发展有所放缓，但仍在以每年约10%的速度增长。
但论本国药品市场的市占率，中国还没有一家真正的创新药巨头出现。
在美国药品市场上，TOP 3 的企业——辉瑞、罗氏和强生市占率在4.8%到5.2%之间。
而面对中国超过1.4万亿的药品市场，4家PD-1药企中最大的恒瑞也只占中国市场的1-2%。
今天中国的药企研发费用只占世界的6%，是美国的1/8。
我们是一个医药大国，但我们还不是医药强国。
但我们不该就此失去信心，因为中国医药企业正在奋起直追：
从2012 年至 2017 年，中国药企研发经费支出复合增长率达 13.5%，研发项目经费复合增长率达 16.5%。
而中国的新药申报数量每年呈现30-40%的快速增长。
中国创新药，还在等待一个“华为”的出现，而抗肿瘤药物就是其中一个最重要的赛道。
从2008到2015年，中国抗肿瘤用药市场从289.86亿猛增至970.01亿元。
而天风证券预测到2025年，中国抗肿瘤药物规模会达到3200亿元的市场，会占国内药品支出的10%。
不管是PD-1单药还是联合治疗，这个上市不足10年的“小家伙”在未来的肿瘤治疗当中都将扮演举足轻重的角色。
一部PD-1药物的发展史，就是半部中国创新药的发展史。
在永久治愈癌症这条道路上，或许没有我们期待的那种“一药永逸”、包打天下的激动人心的场景，有的只是一种又一种“细枝末节”的针对性疗法， 是10个百分点、20个百分点的5年生存率提升。
中国有821种正在研究的抗肿瘤药物，其中包括359种创新药（First-in-Class）（截至2020年1月）
但是千百个赛道上持续的耕耘与收获汇聚在一起，或许就是我们这一代人让癌症终究不再可怕的最有力的答案。
当十年、二十年之后的我们回望今天，或许才会发现中国的辉瑞、中国的诺华、中国的礼来——中国最大的跨国制药公司，他们的千里之行，就始于PD-1的足下。
论市值，2015年还排不上号的恒瑞
2020年市值达到全球药企第19位，超过拜耳
2021年市值接近6000亿人民币，超过吉利德
