小编相信，有很多乙肝战友很多年前就开始了抗病毒治疗。而多年前的口服抗病毒药物主要为拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯，这些药物的应用伴随着严重的耐药问题，且当出现拉米夫定耐药时，患者再服用恩替卡韦（ETV）也易出现耐药。因此，替诺福韦酯（TDF）对这些耐药患者的疗效和安全性就亟待被探究。
今年2月，日本科学家就针对这个问题发表了文章，文章发表在肝脏学顶级刊物《Journal of Hepatology》上。
实验的设计思路为：恩替卡韦耐药组：纳入了90例无阿德福韦耐药但恩替卡韦耐药患者；阿德福韦耐药组：纳入了102例阿德福韦耐药。其中大多数患者（91.2%）也对LAM耐药。患者随机1:1接受替诺福韦酯单药治疗或替诺福韦酯和恩替卡韦联合治疗48周，然后替诺福韦酯单药治疗至240周。我们在240周时比较了治疗的效果和安全性。
240周时，恩替卡韦耐药组和阿德福韦耐药组的血清HBV DNA<15 IU/ml的患者比例无显著差异，但在治疗中的分析有显著差异。240周内，7名患者出现病毒性小斑，这与与药物依从性差相关的。没有人产生新发的HBV耐药突变。在170例e抗原阳性患者中，有12例（7.1%）在240周达到e抗原的血清学转化。没有一个患者达到表面抗原的阴转。在240周时，CKD-EPI方程显示肾小球滤过率和股骨骨密度与基线相比显著降低。
从以上结果可以得出结论，单用替诺福韦酯治疗对恩替卡韦和/或阿德福韦酯耐药的患者，其病毒学应答率可至240周，但其与血清学应答不良、肾功能和骨密度降低有关。在长期感染乙型肝炎病毒的、且多种药物（包括拉米夫定、恩替卡韦和/或阿德福韦）耐药时，与联合使用恩替卡韦联合治疗，富马酸替诺福韦酯（TDF）单药治疗显示出非劣于TDF和ETV联合使用的活性。
综上所述，无论是否存在ADV耐药的HBV突变体，单用替诺福韦酯在治疗240周的过程中，病毒应答率缓慢增加。病毒突破，也就是疗效变差，病毒再次升高是罕见的，并且TDF不会引发其它的耐药突变的出现。然而，这些患者的e抗原的血清转化率很低，在240周内没有患者达到表面抗原的血清清除，因此，多药耐药的患者应用替诺福韦酯抗病毒时有必要长期持续治疗以维持持续的病毒抑制。然而，144周后肾功能和骨密度的逐渐显著下降引起了人们对长期应用替诺福韦酯治疗的安全性的担忧。因此，替诺福韦酯的前体药物TAF，与替诺福韦酯有相似的有效性，但更加安全，更能提高肾和骨的安全性，这对于多重耐药的慢乙肝患者是有必要的。
参考文献：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(19)30142-4/pdf
作者：柳
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