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汉利康上市，开启中国生物类似药商业化新纪元。上市之初，汉利康便比原研药降价3成，会不会引发原研药跟进降价？后来的生物类似药会不会跟进降价形成循环降价竞争？为何复宏汉霖两个生物类似药都在拓展原研药未申请的适应症？首个生物类似药上市后的诸多细节都值得思考。
4月27日，复宏汉霖旗下首个国产生物类似药汉利康（利妥昔单抗注射液）正式上市，并已获批原研药在中国已批准的三个适应症，非霍奇金淋巴瘤则是重点适应症。由此，中国的生物类似药由研发纪元走向商业化纪元。
值得注意的是，随着汉利康上市，复宏汉霖旗下生物类似药上市进程也进一步加快。就在3天前，复宏汉霖曲妥珠单抗上市申请获得国家药品监督管理局受理。除此之外，复宏汉霖阿达木单抗注射液的上市申请也已获得受理。据复宏汉霖CEO刘世高介绍，复宏汉霖计划在未来3年上市6个生物类似药产品。
汉利康上市适应症所针对的淋巴瘤是全世界最常见的血液癌症。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。而据哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授介绍，利妥昔原研药在中国上市时间很长，但到目前为止仅能够覆盖40%的淋巴瘤病人，而中国大约有20多万的淋巴瘤病人，能用上原研药的病人在8到10万人之间，因此生物类似药市场本身存在不小空间。
根据IQVIA CHPA数据（中国100张床位以上医院药品销售市场），2018年利妥昔单抗原研药在中国境内（不包括港澳台地区）的销售额为人民币20.7亿元。汉利康上市后，能够抢下这个20亿元市场的多大份额？原研药会不会以降价应对汉利康的上市？除了原研药已经做过的工作，生物类似药还会做些什么？汉利康上市后，商业化怎么个打法？诸多问题在上市会现场得到了解答。
01
原研药不会降价应战
汉利康还未上市，相关的定价已提前曝光。3月27日，广西招采挂网披露复宏汉霖利妥昔单抗直接降至1648元（100mg/10ml/瓶），比罗氏同规格的原研药（100mg/10ml/瓶）降低31.8%。
值得注意的是，2017年医保谈判，原研药已经完成一次降价，100mg/10ml/瓶规格原研药从3416元降到了2418元，降幅为29.2%。
根据临床专家提供信息，非霍奇金淋巴瘤病人使用原研药原本每年的负担在10万元到20多万元，现在使用汉利康将降低至7成，而汉利康与原研药共同使用通用名，将无需再经谈判，直接进入国家医保目录，叠加医保报销负担会更低。
复宏汉霖首席商务官张文杰表示，汉利康及之后将上市生物类似药的定价有两点关键因素，一方面参考生物药定价国际惯例，一般为原研药价格的70%到80%，另一方面也结合药品研发费用、生产费用还有其他支持企业可持续发展的投入来综合制定价格。
原研药美罗华会不会“应战”降价保住市场份额？这无疑是影响汉利康短期市场表现的关键因素。
而对于修美乐原研药在荷兰大幅降价89%的情况，刘世高则表示不担心。他讲说，欧洲市场和中国不同，生物类似药市场比较成熟，同时修美乐原研药的降价没有扩散到整个欧洲，而只是在部分国家出现，对于中国市场没有参考性。
原研药之外，后来的生物类似药也是不小的威胁。公开资料显示，截至目前国内开发利妥昔单抗生物类似物并注册申报的企业已经有14家有些企业在研的品种已经进展到了临床III期。刘世高认为复宏汉霖首先在上市时间差上已经拉开了优势。
“汉利康这个产品，信达还有其他的生物药企也有在做利妥昔生物类似药，但是我们在进度上比第二领先1到2年，这个时间段在医院一品*规双**，就原研药和我们，这个优势还是很明显的。”刘世高说。
刘世高展示的生物类似药开发难点
其次，从技术壁垒、资金门槛等角度，刘世高认为生物类似药不会出现化学仿制药一样上百家竞争共同竞争的市场格局，因此也不会出现持续价格竞争的情况出现。
“生物类似药首先技术门槛高，要保证生物类似药的质量在原研药范围内，不能比原研药高也不能比原研药低，包括纯度、杂质含量、生物学活性、免疫学特性、糖基结构等多个指标都要在一定范围内，技术要求很高，比如美罗华和赫赛汀，比阿达木和安维汀更难做，因为抗体Fc片段的作用对二者很重要，这牵涉到ADCC和CDC的生物学活性，而这两者的活性又和糖基结构密切相关，而糖基结构生物类似药要和原研药做得一样非常难，比如说对赫赛汀，岩藻糖的比例非常重要，比原研药低生物活性更高，比原研药高生物活性更低，再比如利妥昔单抗，半乳糖非常重要，如果比原研药低生物学活性就比原研药差。其次资金的门槛也很高，我们做生物类似药光买原研药就投入了上亿元，一家公司如果没有10亿到20亿元的资金实力是没有办法做生物类似药的。”刘世高说。
而对于生物类似药未来在中国的市场格局，刘世高也有比较明晰的判断，不会出现百家竞争的情况。“美罗华、赫赛汀的生物类似药未来在中国可能会有3家左右的企业能做。安维汀、修美乐的生物类似药会多一点，因为Fc的结构相对不重要，可能会有不到7家左右的企业能做。”刘世高说。
02
做原研没做过的适应症
值得注意的是，汉利康在上市之后自动获得了原研药已经在中国上市的三项适应症，但汉利康还在拓展原研药未在中国上市的类风湿性关节炎，并且已经进展到临床III期。实际上不只是汉利康，复宏汉霖旗下的贝伐珠单抗生物类似药，也在拓展原研药未在中国获批的湿性年龄相关性黄斑病变和糖尿病性视网膜病变两项适应症。
对于汉利康为何拓展原研药未申报的类风湿性关节炎适应症，刘世高表示，其在剂量和费用上相对于其他的品种有很大优势，只需要两周打两次针，可以维持6到9个月，而其他治疗类风湿性关节炎的药，两周或者四周需要打一次，并且需要持续不断，不方便的同时费用也相对较高。
“对于三四线城市类风湿性关节炎的患者，每半个月去大医院打针会很不方便。汉利康剂量和效度上的特点，会使得患者用药更加方便。”刘世高说。
但临床专家从临床使用的角度，对于汉利康拓展类风湿性关节炎有自己的看法。哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授讲到，类风湿性关节炎适应症已经有5个单克隆抗体，从临床表现上都要优于利妥昔单抗，副作用也相对较小，而已经上市的4个药已经仿制出了2个，而复宏汉霖的研发管线中已经有6个单克隆抗体能做类风湿性关节炎的适应症，利妥昔单抗生物类似药没有必要再拓展此适应症。
但对生物类似药拓展原研在中国没有上市的适应症，相关临床专家则都表现出了很大信心。马军补充讲到，相关临床专家形成了一致意见，可以对汉利康等生物类似药做一些补救适应症，先做一些研究者的研究，推进一些适应症的补充申报。
北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军教授也表示，汉利康应该在目前的适应症之外尝试其他的适应症研究申报，而这种尝试可能不止是在国外已经上市但国内没有上市的适应症，还可能拓展除此之外其他适应症的研究申报，从这个层面上讲，汉利康会在适应症拓展上做一些创新。
03
未来商业化将自建团队
汉利康上市后，初期的商业化将由复星医药担纲。复星医药总裁兼CEO吴以芳在接受采访是表示，复星医药原有团队会是汉利康市场准入的主线，而在重要医院，复星医药将设专职队伍，目前已有数百人的专业化营销队伍，在一线城市重点医院及其他省市各层级的医院负责汉利康的营销。
值得注意的是，今年3月4日，在拜耳、罗氏中国等多家外资药企有25年商业运营经验的张文杰宣布出人复宏汉霖高级副总裁兼商业运营官，全权负责搭建复宏汉霖的商业化团队。
复宏汉霖不仅将中国作为生物类似药的目标市场，也瞄准了欧盟、东南亚及南美的市场机会，而复宏汉霖也已经在欧洲建立了办事处，并且正在考虑在东南亚设点。
复星医药董事长陈启宇接受采访时说，复宏汉霖从创业之初便是国际化的构架，在上海和美国同步建立了实验室，在台北建立了研发中心，而在市场格局上，复宏汉霖除了关注最有活力的中国市场，以及全球生物类似药政策最优好的欧洲市场外，也相当关注像南美洲及东南亚这些新兴国家市场。
“这些国家和地区，一般有相对较高的人均GDP，本地有不错的商业保险政策，同时和印度等国家不一样，这些国家和地区执行相对比较高的药政法规，但本地的工厂、药厂没有技术能够研发出高门槛的药品。这些市场有很好的支付能力，原来以原研产品为主，未来也会是我们生物类似药走向国际化的重点区域。”陈启宇说。
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