肺癌作为中国最大的恶性肿瘤之一，常年发病率和死亡率都排在首位。加上癌细胞能经淋巴和血管扩散或转移到其他部位，这给治疗带来了很多难题。
肺癌转移部位最凶险的区域之一，当属：脑部。
脑转移严重影响患者的预后和预期寿命。然而肺癌脑转移也分为不同的种类：无症状/稳定期脑转移、有症状/进展期脑转移和脑膜转移。通常，未经治疗的脑转移肺癌患者，平均生存率都在6个月以下，而采用全脑放疗的标准治疗方法，也并未给这群患者带来显著的生存获益。
从一项476例的NSCLC脑转移随访结果来看，无症状/稳定期脑转移、有症状/进展期脑转移和脑膜转移，这三类患者无论是预后还是总生存期都逐渐降低，整体治疗难度高。
在现有的治疗手段下，脑膜转移患者只有1-3个月的生存期 [2] 。因此，基线有脑转移的患者，尤其是有症状/进展期脑转移患者和脑膜转移患者经常会被临床试验排除在外 （因身体状态非常差，生存期短且不良反应的风险增加等原因） 。
图一：无症状稳定期、有症状进展期脑转移的预后和总生存情况[3]
事实上，美国FDA早在对企业设计临床试验的指南中就提到，临床试验不该自动的将这些患者排除在外。
在肺癌领域中，尤其是ALK阳性NSCLC，发生脑转移是十分常见的。新诊断的非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中，每十个患者就有一个发生了脑转移 [4] 。
随着肺癌治疗领域的临床试验探索越来越多，对脑转移患者的疗效和预后的关注度越来越高，研究学者发现相比现在对于“有症状/进展期”脑转移的治疗手段，ALK靶向药物塞瑞替尼可以为有症状/进展期脑转移和脑膜转移患者带来更多获益，因而相关临床研究结果也受到了众多关注。
咚咚前期曾报道过，塞瑞替尼是一款今年获批了ALK阳性NSCLC全线用药的ALK二代靶向药。其临床研究ASCEND-4/8的结果令人惊艳。详细报道参考咚咚往期文章：重磅! 塞瑞替尼获批肺癌一线用药, 减量不减效, 脑转患者疗效显著, ALK患者又有新选择
今天，小编将进一步详细报道塞瑞替尼如何完成攻坚难治性脑转移治疗难题的重任：
- ASCEND-7：有症状/进展期脑转及脑膜转移患者临床数据亮点多；
- 塞瑞替尼联合立体定向消融放疗（SABR）对局部病灶疾病控制率（DCR）达到100% [5] ；
- 相比自身减量后更安全，安全性在中国人群中表现更为突出 [6] 。
一、ASCEND-7：有症状/进展期脑转及脑膜转移患者临床数据亮点多
亮点1：临床设计专门针对有症状/进展期脑转移及脑膜转移患者
ASCEND-7是唯一一个专门针对ALK阳性的有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移患者的Ⅱ期前瞻性临床研究。根据患者的入组情况，分别设计成5个组，但由于每组的入组人群不同，可以看作5个单臂研究：
- 组1：既往接受过脑放疗但未控制住，接受过克唑替尼药物治疗的患者，42例；
- 组2：未接受过脑放疗，但接受克唑替尼药物治疗的患者，40例；
- 组3：接受过脑放疗但未控制住，未接受过ALK*制剂抑**治疗的患者，12例；
- 组4：未接受过脑放疗，未接受过ALK*制剂抑**治疗的患者，44例；
- 组5：伴有或不伴有活动性脑实质转移的脑膜转移患者，18例。
亮点2：无论前期接受过何种治疗的有症状进展期脑转移患者，ASCEND-7的结果均显示确切疗效
颅内的疾病控制率在71.4%～85%，对于基线有可测量脑转移的患者，颅内疾病控制率更是高达75%~85.7%；即便是在组5的脑膜转移患者的考验下，也达到了20.0%左右的客观缓解率，2/3的患者疾病得到了控制，表现十分出众。
表一：组1至组4的疾病控制率和颅内控制率[7]
亮点3：对于前期接受过放疗，但仍未控制住的有症状/进展期脑转移患者，疗效确切！
作为首个允许进展期有神经系统症状的脑转移患者入组的前瞻性ALK阳性NSCLC临床试验，ASCEND-7纳入的前期接受过放疗的患者，都是放疗未控制住的有症状/进展期脑转移患者。
特别值得关注的是，既往接受过脑部放疗，但未控制住的两组患者 （组3，组1） ，使用塞瑞替尼不仅依然有效，而且结果令人振奋！颅内疾病控制率 （IDCR） 分别达到75%和71.4%。而基线有可测量脑转移灶患者的IDCR更是高达85.7%和75%。
图二：组1和组3颅内疾病控制率
二、塞瑞替尼联合立体定向消融放疗Ⅱ期临床：联合放疗使用，收获更多患者获益的可能
塞瑞替尼带给我们的惊喜不仅在单药使用上，在2020年ASCO上公布的一项联合化疗的Ⅱ期临床试验中，塞瑞替尼联合立体定向消融放疗 （SABR） ，耐受性和疗效也有不俗的表现。
该试验纳入了14例患者，接受塞瑞替尼750mg空腹服用，诱导8-10周治疗后，对局部转移灶使用SABR。
数据显示：患者的中位PFS延长为12个月，最长的患者PFS长达31个月，疾病控制率 （DCR） 高达100% [8] 。
安全性分析显示，没有明显的3级及以上放射相关毒性发生。联合使用的SABR，可以根据局部复发情况，随时调整反复给予治疗，而且患者耐受性良好 [9] 。可见，塞瑞替尼联合放疗为患者获得长期生存机会创造了可能。
除了今年ASCO的这项Ⅱ期临床研究，在既往ASCEND-1的研究中，也同样得出结论，前序的放疗并未影响塞瑞替尼的颅内疗效 （如下表） 。
表二：ASCEND-1研究中 塞瑞替尼的颅内疗效
三、ASCEND-8：减量随餐，不良反应的减少提高了用药依从性！
临床上，很多时候会因不良反应导致患者无缘效果好的药物。在ASCEND-8的临床试验中，观察到塞瑞替尼在减少剂量到450mg后，并不影响其客观缓解率。
而在塞瑞替尼以450mg随餐服用时，其3~5级不良事件 （AE） 降至40.70%，严重不良事件 （SAE） 降至4.6% [10] ，停药率和出现减量的概率都更低，这样的结果，无疑是大大的提高患者治疗的依从性，给患者减轻了很多治疗痛苦。
图三：ASCEND-8研究中塞瑞替尼不良反应
相比于化疗，ALK*制剂抑**有其特有的不良反应，包括视力障碍、水肿、贫血、肝功能损伤、心*毒脏**性、间质性肺炎 （ILD） 、皮疹等。
从已经发布的ASCEND系列研究来看，塞瑞替尼常见的不良反应主要表现为胃肠道不良反应 （腹泻，恶心，呕吐等） ；但在ASCEND-8研究中，塞瑞替尼450mg随餐剂量下，未见因胃肠道AE导致的永久停药，因胃肠道AE导致的药物减量也只有1例。
另外，无论是750mg空腹剂量，还是450mg随餐剂量，在既往的临床研究中，均未发生过致死性不良反应 [11] 。
表三：ASCEND-8中塞瑞替尼450mg和750mg胃肠道不良反应[12]
在一项中国人群的数据结果 [13] 中，与既往高加索和亚裔人群为主的研究比，450mg在中国人群中显示出了更低的不良事件发生率。
整体而言，减量后的塞瑞替尼，客观缓解率并未受到影响，不良反应发生率有所降低，这也使得患者的用药依从性及规范治疗流程的可持续性得到提升。让我们共同期待今年ESMO塞瑞替尼450mg亚洲人群的疗效及安全性最新研究数据的公布！
未来，随着越来越多的临床试验结果出炉，相信ALK靶向药一定能为更多的患者赢得长期生存的希望。
声明: 本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文中涉及的诊疗相关信息仅供参考，非推广目的，请遵照医疗卫生专业人士的意见或指导。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据。
陈元 主任医师
陈元 主任医师
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任
作为访问学者在美国MD Anderson癌症中心学习1年。
主要学会/协会任职：
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO支持与康复治疗专家委员会常委
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国抗癌协会癌症姑息治疗与康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会放射治疗专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
湖北省医学会肿瘤学分会常委
湖北省医师协会肿瘤医师分会副主委
湖北省抗癌协会副秘书长/常务理事
湖北省抗癌协会癌症姑息与康复专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肺癌专业委员副主任委员
湖北省靶向治疗专业委员会副主任委员
武汉医学会放射肿瘤学专业委员会副主任委员
参考文献：
[1]. ASCEND-82018 ESMO poster
[2]. Non-smallcell lung cancer and silent brain metastasis Survival and prognostic factorslung cancer
[3]. Non-smallcell lung cancer and silent brain metastasis Survival and prognostic factorslung cancer
[4]. Survivalof patients with non-small-cell lung cancer after a diagnosis of brainmetastases，Curr Oncol,Vol. 20, pp. e300-306
[5]. 2020 ASCO abstract
[6]. 2019 WCLC poster
[7]. 2019 ESMOASCEND-7 presentation
[8]. 2020 ASCO abstract
[9]. 2020 ASCO abstract
[10]. ASCEND-8 2018 ESMO poster
[11]. 塞瑞替尼说明书
[12]. 2018ESMO poster
[13]. 2019 WCLCposter
封面图来源：摄图网