作者：蓝鲸晓虎
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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）通常是各种血液病患者唯一的治愈希望，尤其是侵袭性或晚期血液恶性肿瘤患者。急性移植物抗宿主病（aGVHD）是allo-HSCT后的常见并发症。人类白细胞抗原（HLA）全相合的allo-HSCT中aGVHD的发生率约为30%-50%。aGVHD在单倍体相合和匹配的非亲缘供者移植中也很常见。
aGVHD的发生机制
1966年，Billingham将GVHD发病的生物学过程分为三个阶段：
a）移植物/供体含有具有免疫活性的细胞；
b）受体/宿主具有供体细胞中不表达的组织抗原；
c）受体无法产生免疫应答以有效消除供体细胞。
因此，在allo-HSCT期间，对受者进行预处理后，组织抗原表达至供体T细胞，导致供体T细胞活化、表达和对宿主的免疫应答增强，即发生aGVHD。
aGVHD中组织损伤的潜在机制是大量炎性细胞因子分泌，可观察到促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6及抗原呈递细胞上模式识别受体的表达增加。
GVHD发病机制的三个环节（APC，抗原呈递细胞；DC，树突状细胞；LPS，脂多糖；TCR，T细胞受体）
GVHD的临床表现
为简便起见，临床上可以100天为临界将GVHD分类为“急性”和“慢性”。
值得注意的是，对于接受降低强度预处理（RIC）的allo-HSCT或供体淋巴细胞输注（DLI）后的患者，在数月后仍可发生aGVHD。因此美国国立卫生研究院（NIH）共识标准将GVHD分为4个亚类（表1）：
表1 GVHD的4个亚类（根据NIH共识标准）
根据改良Glucksberg标准，将急性GVHD的严重程度分为I-IV级（表2）：
表2 aGVHD的临床表现、分期和分级
GVHD的风险因素
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供体-受体的主要组织相容性复合体（MHC）位点匹配，如HLA I类（HLA-A、-B和-C）和II类（HLA-DR、-DP和-DQ）。HLA-A、-B、-C或-DRB1（以及可能的-DQ和-DP）的错配增加了GVHD的风险并影响其严重程度，并对生存期产生负面影响；
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供者干细胞来源：与骨髓干细胞相比，外周血干细胞（PBSCs）具有更高的GVHD风险，而脐带血细胞可能降低风险；
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T细胞剂量：与T细胞补充移植物相比，移植物中CD3+ T细胞减少2-3个对数级可有效降低急性GVHD发生率。然而，T细胞耗竭增加移植物衰竭、机会性感染和疾病复发的风险，因此目前不支持泛T细胞耗竭治疗。
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其他风险因素包括：供体和受体年龄、性别不匹配、供者捐赠次数、受者疾病分期和预处理强度。
aGVHD的预防
GVHD预防对于接受allo-HSCT的患者至关重要，最重要的环节是通过供体选择和预处理方案将风险因素降至最低。欧洲血液和骨髓移植工作组提出了GVHD预防指南。
钙调磷酸酶*制剂抑**和甲氨蝶呤是预防性治疗的主要支柱。经典的GVHD预防手段是环孢素+短疗程甲氨蝶呤联合治疗，与单用任一药物相比显示生存期改善。环孢素和他克莫司均可降低T淋巴细胞的增殖。在降低aGVHD风险方面，他克莫司+甲氨蝶呤优于环孢素+甲氨蝶呤，尤其是在非亲缘HSCT中。上述两种方案均被认为是大多数GVHD预防策略的基石。
预防方案1 钙调磷酸酶*制剂抑**+甲氨蝶呤
预防方案2 吗替麦考酚酯+钙调磷酸酶*制剂抑**
aGVHD的治疗
aGVHD的治疗选择取决于受累器官、症状的严重程度和移植前的预防方案。
外用激素是I级aGVHD针对皮肤表现的最常见治疗，也可给予抗组胺药。
II-IV级aGVHD的初始治疗包括高剂量糖皮质激素。激素治疗对约半数的患者有效，通常以1-2mg/kg/d的泼尼松当量开始治疗，在GVHD症状和体征减轻后逐渐减量。使用激素前5日无应答患者的移植相关死亡率较高。
对于其他抗排异药物，麦考酚酯与依那西普等联合激素获得了最佳完全缓解率。JAK1/2*制剂抑**芦可替尼在激素难治性aGVHD中取得了相当大的成功，被美国食品药品监督管理局批准用于aGVHD的治疗。
体外光分离术（ECP）、吗替麦考酚酯、西罗莫司、依维莫司、利妥昔单抗和伊布替尼是cGVHD的二线治疗选择。ECP被推荐用于治疗激素抵抗型aGVHD，总缓解率为50%-65%。
下表简要总结了目前激素难治性aGVHD的新型二线疗法。
表3 当前aGVHD的部分新型二线治疗策略汇总
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