指南解析
2020年5月ACR发布最新痛风管理指南，与2012年ACR痛风管理指南及2016年EULAR痛风管理指南相比，该指南具有颇多亮点及更新。我们通过学习，并结合中国实际，就该指南的特色以及在中国人群中的适用性进行解读。
亮点与更新
增加条件性推荐，强调患者意愿
总体来说，该指南增加了“条件性推荐”，强调诊疗方案的制定需结合患者意愿，对于药物的推荐同时考虑到治疗费用问题。
1. 建议初始降尿酸治疗的3~6个月使用预防发作药物，较2012 ACR痛风管理指南及2016年EULAR痛风管理指南6个月预防用药期缩短。
2. 指南推荐尿酸控制目标为<360μmol/L，未再提出对于痛风石、慢性痛风性关节炎及痛风频繁发作患者尿酸<300μmol/L的目标。
3. 推荐一线用药为别嘌醇，包括中重度肾功能损害患者（CKD≥3期）；条件性推荐对于血尿酸不达标的患者，更换为另一种黄嘌呤氧化酶*制剂抑**而非加用促尿酸排泄药。非布司他不再是一线推荐用药。
4. 2020年ACR指南条件性不推荐进行24h尿尿酸检测及碱化尿液治疗。
5. 指南首次提出局部冰敷的辅助治疗作用。
6. 首次提出不建议摄入维生素C。
在中国人群中的适用性
ACR指南并不完全适合中国临床实践
1.别嘌醇是否可作为中国人群唯一一线用药？
白种人发生别嘌醇超敏反应综合征的风险相对较低，欧洲的一项研究表明，白种人别嘌醇超敏反应综合征发生率为3.19/10万人年[1]。但与白种人不同，亚裔人群发生别嘌醇超敏反应综合征的风险显著增加，在中国台湾的一项研究中，亚裔人群别嘌醇超敏反应综合征年发病率为4.68/1000新使用者[2]。这种差别主要由于HLA-B5801基因在亚裔人群中阳性率较高（汉族：7.4%; 白种人：0.7%）所致[3]。因此，在亚裔人群中使用别嘌醇需进行HLA-B5801基因检测；但该基因并非在所有的医疗机构均可进行，即便可以检测，其成本效益比亦会影响到医生及患者的决策。因此，考虑到别嘌醇过敏反应风险，其在国内的使用受到一定限制。
2.苯溴马隆在中国人群中的应用
苯溴马隆是目前国内上市的唯一促尿酸排泄药物，但在白种人中，苯溴马隆可引起暴发性肝坏死，因此始终未在美国上市，且从多个欧洲国家退市。与白种人不同，苯溴马隆所致暴发性肝坏死风险在亚裔人群中罕见报道，其在亚裔人群包括eGFR 20~60mL/min/1.73m2的人群中均具有良好的降尿酸疗效及安全性[4-6]。因此，在国内痛风指南中，苯溴马隆仍是一线推荐用药[3]。
在高尿酸血症发病病因中，我们统计发现，约50%患者存在肾脏尿酸排泄减少（FEUA<5.5%，UUE≤3.57mmol/d/1.73m2）（本课题组未发表数据），在此类患者中，促尿酸排泄药物可能具有更好的疗效；又因亚裔人存在别嘌醇超敏反应风险，故而目前在国内，苯溴马隆仍为一线用药，且为处方最多的降尿酸药物。
3.非布司他心血管安全性问题
非布司他相对较高的价格及其可能存在的心血管不良事件，导致2020年ACR指南不再推荐其为一线用药。
多中心、双盲、非劣效性CAREs研究共纳入6190例合并心血管疾病的痛风患者，研究显示，与别嘌醇相比，非布司他组心血管相关死亡风险及全因死亡风险均增加[7]。在另外两项观察性研究中，与别嘌醇相比，一项未发现非布司他心血管事件及全因死亡风险显著增加[8]；另一项在具有心血管疾病或心衰病史的CKD3-4期痛风患者中，却发现与别嘌醇相比，非布司他组心血管疾病风险降低[9]。因此，非布司他潜在的心血管安全问题仍待进一步证实。
值得注意的是，上述三项临床研究均在美国进行，一篇研究未提及纳入人群种族情况[9]，另两项研究纳入人群绝大多数为白种人[7][8]；CAREs研究中虽有少数亚裔人参加，但并未针对亚裔人群进行亚组统计[7]。因此，非布司他在亚裔人群中的心血管疾病风险仍待研究；非布司他与安慰剂相比的绝对心血管疾病风险也待证实。
4.24h尿尿酸检测的必要性
在2020年ACR痛风管理指南中，专家组未找到足够的证据支持24h尿尿酸检测的必要性，而考虑到24h尿尿酸收集的可行性及可能受饮食影响等因素，条件性不推荐进行24h尿尿酸检测。
如前所述，我们研究发现约50%的痛风患者存在肾脏尿酸排泄减少，在这部分患者中，促尿酸排泄药物可能具有更好的降尿酸疗效。另一方面，在肾脏尿酸负荷过重的患者中（FEUA≥5.5%，UUE>3.57mmol/d/1.73m2），继续使用苯溴马隆可进一步增加肾脏尿酸排泄，进而增加尿路结石及尿酸性肾病风险；且对该部分患者来说，高尿酸血症主要由体内尿酸生成过多所致，使用黄嘌呤氧化酶*制剂抑**可能具有更好的降尿酸疗效。
欧美国家极少使用促尿酸排泄药物，仅作为一线黄嘌呤氧化酶*制剂抑**效果不佳的联合用药或二线用药；而在国内，苯溴马隆、别嘌醇、非布司他同为一线降尿酸药物。因此，我们认为，对于中国患者而言，检测24h尿尿酸对于降尿酸药物的选择仍具有一定意义。然而，在肾脏尿酸排泄减少的患者中，苯溴马隆与黄嘌呤氧化酶*制剂抑**别嘌醇或非布司他相比的疗效如何仍待进一步临床研究证实。
5.碱化尿液是否必要？
尿酸性尿路结石约占尿路结石的10%~15%，其形成原因一是尿pH较低，二是尿量较少，三是尿尿酸较高。其中，尿pH是决定尿酸溶解度的最主要因素[10]。
尿酸是一种弱酸，以阴离子尿酸盐及质子化尿酸形式存在于血循环及尿液中，质子化尿酸溶解度远小于阴离子尿酸盐。37℃条件下尿尿酸pKa为5.35，在尿pH<5.5的情况下，尿液中以质子化尿酸为主，极易过饱和、沉淀，进而形成尿酸性尿路结石；尿pH 达6.5时，则主要以可溶性阴离子尿酸盐形式存在[11,12]。可见，尿pH是决定质子化尿酸及阴离子尿酸盐之间平衡的最主要因素。
在痛风患者中，促尿酸排泄药物的使用导致尿尿酸含量增加，加之痛风患者更易出现尿pH偏低[13]，导致尿液中更易形成质子化尿酸进而增加尿酸性尿路结石形成风险。
病例报道及观察性研究均显示使用促尿酸排泄药物苯溴马隆存在结石体积增加及新发结石的风险[5]；碱化尿液可显著减少新发结石形成速度[14]。虽然目前关于尿尿酸与草酸钙结石形成风险之间的关系仍存在争议[15,16]；但结合中国临床实践，我们仍然认为，在使用促尿酸排泄药物的情况下，维持尿液pH在6-7之间对于预防尿酸性尿路结石形成具有积极的作用。
值得注意的是，虽然碳酸氢钠具有碱化尿液的作用，但同时导致尿钠负荷增加，高尿钠引起尿酸溶解度下降，同时促进尿钙排出，增加草酸钙结石形成风险[17]；枸橼酸钾优于碳酸氢钠，可避免上述碳酸氢钠的不良反应，是目前较好的用于碱化尿液的药物[14]。
综上所述，欧美人群与亚裔人群在降尿酸药物不良反应方面存在较大差异，从而直接影响一线降尿酸药物的选择，并由此带来一系列问题，如24h尿尿酸检测、碱化尿酸等。因而，2020年ACR指南虽然具有较多亮点与可学习之处，但可能并不完全适合中国临床实践。目前亟需在亚裔人群中，开展前瞻性高质量研究以对相关问题进行证实。
存在问题与总结
无症状高尿酸血症的治疗
无症状高尿酸血症患者起始降尿酸治疗指征及尿酸阈值
2020年ACR痛风管理指南提出：条件性不推荐对无症状高尿酸血症患者进行降尿酸治疗，即便存在慢性肾脏疾病、心血管疾病、尿路结石或高血压等情况，以及影像学尿酸盐结晶沉积的证据。
一项纳入11项研究的荟萃分析显示，在CKD3-5期的患者中，相比安慰剂，别嘌醇可使肾小球滤过率平均下降3.2 mL/min/1.73m2（95%CI：0.16~6.2 mL/min/1.73m
2）[18]，在另一项纳入16项前瞻性、随机、队列研究的荟萃分析中，共计纳入1211例肾功能不全的患者，降尿酸治疗使肾衰竭风险降低55%，心血管事件降低60%[19]。但目前仍缺乏多中心、前瞻性、随机、双盲研究来证实合并慢性肾脏病或心血管疾病的无症状高尿酸血症患者进行降尿酸治疗是否可使患者肾脏及心血管事件获益，以及降尿酸治疗的阈值？
总之，2020年ACR痛风管理指南存在较多亮点与更新之处，同时也有不足。我们结合中国临床实践，对该指南在中国人群中的适用性进行了分析，目前仍待深入研究对相关问题进行证实。