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转录后修饰已成为多种生理过程和疾病进展的重要调控因子，在众多的RNA修饰中，N6-甲基腺苷（m6A）是最丰富的mRNA修饰。作为一种可逆的表观遗传修饰，m6A主要出现在RRACH序列中(R = A或G, H = A, C或U) ，也可在细菌和病毒的RNA中发现，在几乎所有重要的生物过程中都发挥着重要作用，包括癌症的发生。
m6A的“三驾马车”
m6A修饰的调节功能主要依靠“三驾马车”: writers, erasers and readers。甲基转移酶复合物(MTC)，也称为M6A“writer”，催化mRNA上腺苷酸发生m6A修饰。去甲基化酶，也称为“m6A eraser”，使用亚铁作为辅助因子和-酮戊二酸作为共底物，去除m6A。甲基化阅读蛋白也称m6A reader，识别m6A，结合RNA，实现调节功能。writer、eraser和reader之间共同作用，参与了癌症的发病和进展。
m6A调节因子在RNA代谢中的作用
m6A机制
m6A在癌症中的双重作用
m6A对癌症的作用体现在调控癌相关基因表达。越来越多的证据表明，m6A在癌症中起双重作用。一方面，m6A调控癌基因或抑癌基因的表达，从而影响肿瘤进展。另一方面，m6A水平和m6A酶的表达和活性可以被调节，从而影响m6A在癌症中的作用。
m6A在癌症中的作用
- m6A通过调节靶基因影响癌症进展
据目前的研究，m6A如何通过调控靶基因影响癌症进展取决于三个因素：（1）靶向基因是作为肿瘤启动子还是作为肿瘤抑制子; （2）m6A在癌症中异常的水平（取决于writer或erase的表达或活性的变化）；（3）甲基化后对靶mRNA的调控（由reader决定）。
reader对靶mRNA的最终作用可分为两种：一种是促进RNA的表达，而另一种是抑制RNA的表达。更详细地说，促RNA表达表现在：1）Reader促进靶基因的翻译、剪接、输出或稳定等，而Reader的表达上调或不变。2）Reader促进了靶mRNA的降解，同时下调了Reader的表达。抑制RNA的表达则相反。如，在结直肠癌中，METTL3的表达升高，导致癌基因SOX2中的m6A水平升高。IGF2BP2上调并增强靶基因稳定性，从而发挥阳性阅读者的作用。IGF2BP2被上调并增强了靶基因的稳定性，从而发挥了促RNA表达作用。因此，促进SOX2的表达，m6A起到促癌作用。在子宫内膜癌中，m6A水平较低，抑制ythdf1介导的抑癌基因PHLPP2的表达，损害ythdf2对癌基因mTORC2的定向降解，表明m6A具有抑癌作用。
m6A对癌症的总体影响
- m6A修饰和m6A酶在癌症中的影响因素
在肝细胞癌（HCC）中，miR-145通过靶向YTHDF2的3'UTR来上调m6A水平，从而抑制细胞增殖。
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，miR-33a降低了METTL3的表达，从而降低了靶基因EGFR，TAZ和DNMT3A的表达，并抑制了NSCLC细胞的增殖。
在肺癌中，甲基化降低了METTL3催化m6A的活性，从而促进了肿瘤的发展。
在胃癌中，上调的METTL3增强了HDGF中的m6A甲基化并促进了它的IGF2BP3定向稳定性，因此促进了细胞在体内外的增殖和转移。METTL3启动子中p300介导的H3K27乙酰化激活可促进其转录。
在ccRCC中，亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）过表达。MTHFD2增强HIF-2α的m6A修饰并促进其翻译，从而导致恶性表型。
在HCC中，高水平的烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）有助于血管浸润和远处转移。NNMT抑制m6A甲基化，因此促进CD44v3的形成。NNMT调节的CD44 m6A甲基化可通过破坏泛素介导的降解来提高RNA稳定性。
m6A酶在癌症中的作用（LUSC:肺鳞癌; AML: 急性髓系白血病; GSC: 胶质母细胞瘤干细胞样细胞; HCC: 人类肝细胞癌; CSCC宫颈鳞状细胞癌）
基于m6A的治疗策略及相关研发进展
M6A在癌症中具有调节作用。
甲氯芬那酸（MA）是与FTO结合位点竞争的选择性FTO*制剂抑**之一。MA2作为MA的乙酯衍生物，在体外抑制GSC生长和自我更新，在体内抑制肿瘤生长。FB23-2作为FTO的另一种*制剂抑**，可破坏AML细胞的增殖并促进其分化。此外，有研究表明FTO 是 R-2 - 羟基戊二酸（R-2HG）的靶标，作为突变IDH1 / 2酶的代谢产物， R-2HG可升高m6A水平并增强YTHDF2介导的MYC，ASB2和RARA降解。
在胶质母细胞瘤中，上调的METTL3促进了GSC的维持和胶质母细胞瘤的进展。METTL3的缺失导致GSC对γ辐射的敏感性增加。
在白血病中，快速获得的对酪氨酸激酶*制剂抑**（TKIs）的耐受性破坏了有效的治疗，事实证明这是由FTO的过度表达驱动的。FTO介导的去甲基化促进增殖相关基因的稳定性。
在宫颈鳞状细胞癌（CSCC）中，FTO通过降低m6A水平上调β-catenin来增强对化疗-放疗法的耐药。
今年 6 月 11 日，美国贝克曼研究所陈建军团队在 Cancer Cell 在线发表研究论文，报告了两种FTO *制剂抑**，可在多种癌症中表现出有效的抗肿瘤作用。
最近，中科院上海药物研究所杨财广课题组与陈建军课题组和佛罗里达大学钱志坚课题组合作，已开发出两种称为 FB23 和 FB23-2 的 MA 衍生物，在抑制AML细胞的 FTO 活性方面具有统计学意义，但抑制程度并不令人满意，仍迫切需要开发抗 FTO 的有效*制剂抑**。
此外，在CRC中，碳酸酐酶IV通过靶向WTAP-WT1-TBL1轴来抑制Wnt信号通路。在上皮性卵巢癌中，升高的m6A水平可通过上调Wnt信号通路（通过增强FZD10的稳定性）来增强对聚（ADP-核糖）聚合酶*制剂抑**（PARPi）的抵抗力。因此，抑制Wnt信号通路与PARPi结合可能是EOC的潜在治疗策略。
近年来，PARP*制剂抑**在卵巢癌领域的研究取得了长足进展，不仅改善了卵巢癌的无进展生存（PFS），同时还延长了总生存（OS），为卵巢癌治疗带来了极大的变革。目前，全球上市的PARP*制剂抑**分别为：2014年上市的奥拉帕利（阿斯利康研发）、2016年上市的芦卡帕利（ClovisOncology2011年从辉瑞获得其授权后开发）、2017年上市的尼拉帕利（由MSD研发，18年再鼎医药宣布在中国香港上市）、2018年上市的他拉唑帕利（由LEADTherapeutics研发，后被辉瑞收购）。国内获批的PARP*制剂抑**有两种：奥拉帕利和尼拉帕利。其中阿斯利康的奥拉帕利获批适应症最广，市场潜力最大，领导地位短期内难以被其他同类产品撼动。
m6A在RNA代谢和癌症中的作用（HCC:人类肝细胞癌; AML: 急性髓系白血病）
结语
虽然M6A一直是许多研究的焦点，m6A甲基化通过控制肿瘤相关基因的表达，参与调控肿瘤恶性表型，异常的m6A甲基化水平会促进肿瘤的发生发展，m6A酶*制剂抑**已在多种癌症表现出肿瘤调节作用。
但readers的表达和活性在癌症中如何被调节仍然是一个谜。RNA序列对readers是否具有特异性，目前也尚不清楚，更多与m6A相关的药物和新的治疗策略仍有待探索。
备注：图均来源于文献1
参考文献：
1. He L, Li H, Wu A, Peng Y, Shu G, Yin G. Functions of N6-methyladenosine and its role in cancer. Mol Cancer. 2019 Dec 4;18(1):176.
2. https://med.sina.com/article_detail_103_2_64751.html
3. Targeting FTO Suppresses Cancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion.
4. Small molecule Targeting of Oncogenic RNA Demethylase FTO in Acute
Myeloid Leukemia.
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