日本的一项真实世界研究显示，接受二线或后线奥希替尼治疗患者，间质性肺病（ILD）的发生率为6.8%，而先前接受过O药（纳武利尤单抗）治疗的患者ILD风险明显升高，尤其O药停药后一个月内接受奥希替尼治疗的患者ILD发生率高达27.8%。

O药停药后短期内不宜用奥希替尼

日本的真实世界研究纳入3578例接受二线或后线奥希替尼治疗患者，有245例为主治医生报告发生ILD（6.8%），接受首剂奥希替尼至出现ILD的中位时间为63天，29例患者死于ILD。而根据ILD专家委员会的评审，有231例患者发生ILD（6.5%）。

先前接受过O药治疗（调整OR：2.84；95% CI: 1.98–4.07）和ILD病史或ILD复发（调整OR：3.51; 95% CI ;2.10–5.87）为奥希替尼治疗期间ILD发生的相关因素。

在先前接受过O药治疗的患者中，O药停药后一个月内接受奥希替尼治疗的患者ILD发生率最高，达27.8%，随着O药停药时间的延长，接受奥希替尼治疗的ILD发生率逐渐下降，O停药6个月后再接受奥希替尼治疗的ILD发生率与未接受过O药治疗的患者相近，为3.2%。

图一 最右为未接受过O药治疗的ILD发生率，左边为不同O药停药时间的ILD发生率

间质性肺病会致命，需积极干预

间质性肺病（ILD）是一组以肺泡单位炎症和间质纤维化为基本病变的非肿瘤和非感染性的各种肺部疾病的总称。症状主要有活动后呼吸困难、咳嗽、咯血、发热等。严重的ILD可导致呼吸衰竭致患者死亡。

间质性肺炎的病因目前还未完全明确，但接受抗肿瘤治疗，比如靶向治疗、化疗、放疗、免疫治疗都可能诱发间质性肺炎。

化疗相关的ILD通常发生在治疗开始或治疗结束后几周之内，通常表现为短期内进行性加重的胸闷、气促，有些患者会伴随干咳或者发热；放疗相关的ILD一般发生在放疗后6个月-24个月，典型的特征为逐渐加重的、不可逆的肺纤维化，很少有患者在放疗后6个月内发生肺纤维化，即便患者肺纤维化开始时症状较重，但是2年之内通常保持在稳定状态，因纤维化程度不同患者所表现的症状也轻重不一，有些患者表现为持久的乏力及肺部易感染，个别患者会出现中度的肺动脉高压，多伴随紫绀、气促、肝大及杵状指；靶向相关的ILD通常发生在开始口服靶向药物后3周-7周，主要表现为干咳、发热等症状，大约90%的吉非替尼相关ILD患者之前有化疗或放疗病史。临床上如果遇到肺癌患者口服靶向药期间突发的发热、干咳应警惕间质性肺炎的发生，如果呼吸困难突然加重应警惕间质性肺炎致突发气胸的可能，及时监测胸部及各项生命体征，以免延误病情。

确诊间质性肺炎后需要立即停止当前的抗肿瘤治疗，给予糖皮质激素治疗，对于呼吸困难的患者要加强呼吸支持治疗，包括氧疗、机械通气等，并予抗炎、平喘等对症支持治疗。长期应用激素治疗的患者还要注意预防感染。

间质性肺炎受到控制，不再恶化，症状得到改善，患者还是可以继续抗肿瘤治疗，但治疗方案就要由医生根据患者具体情况进行调整。

结语

先前已有报道免疫治疗停药6个月内接受奥希替尼不良反应增加，日本的真实世界研究再次佐证免疫治疗与靶向治疗的先后顺序和间隔时间很重要，EGFR突变患者后线免疫治疗失败后，不宜短期内再用奥希替尼。

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参考资料：

1、Akihiko Gemma et al. Real-world evaluation of factors for interstitial lung disease incidence and radiologic characteristics in patients with epidermal growth factor receptor T790M-positive non-small cell lung cancer treated with osimertinib in Japan.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.08.025

2、金 时 (Shi JIN) 肺癌相关治疗与间质性肺病

doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2013.05.09