DS8201之后ADC药物的出路
ADC作为国内继以抗PD-1单抗为代表的第一波创新药之后技术成熟度最高的药物发展方向，激发了各大药企的热情，成为兵家必争之地。
2022年3月21日，阿斯利康和第一三共开发的靶向HER2抗体药物偶联物（ADC）Enhertu（DS-8201）在国内申报上市。Enhertu是一款靶向HER2的ADC，最早于2019年12月获得美国FDA的上市批准，首个适应症为既往已经接受2种及以上HER2靶向疗法的成人不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。Enhertu的第2项适应症于2021年1月获FDA批准，用于既往接受过基于曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者。
Enhertu已在多个大型三期临床试验中展现优越的疗效数据，包括HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗以及HER2低表达的晚期乳腺癌。2022年2月21日，Enhertu的关键性III期临床试验DESTINY-Breast04达到主要临床终点。2022年3月24日，NEJM在线发表了Enhertu与T-DM1（Trastuzumab emtansine）二线治疗HER2+乳腺癌的头对头III期临床试验DESTINY-Breast03的结果，显示在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，Enhertu组的疾病进展或死亡风险低于T-DM1组。
然而，Enhertu在安全性方面的数据却不完全尽如人意。根据其I期临床试验公布的数据，63%的患者出现过3级及以上的治疗相关不良事件（TRAE），常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（20.4%）、白细胞计数减少（18.6%）、贫血（14.8%）、低钾血症（11.1%），还有3名患者因肺炎/间质性肺病死亡。
01
DS8201临床数据惊艳
第一三共/阿斯利康于2022年6月在ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上公布了HER2-ADC药物Enhertu（DS-8201）在HER2低表达乳腺癌患者中的完整数据，该药在HR+或HR-、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中，均表现出良好的改善效果。相较于化疗，使用DS-8201治疗HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月，中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月。
图1 DESTINY-Breast04 临床试验结果
HER2突变是乳腺癌中较常见的基因突变，乳腺癌HER2分型已成为常见的乳腺癌治疗依据标准，但目前针对HER2的靶向药一般只在HER2免疫组化评分为3+的高表达（HER2阳性）患者中有较好的疗效，该部分患者仅占比20%左右，而对占比近60%的HER2低表达患者往往疗效不佳。本次Enhertu 临床试验结果为大量的HER2低表达乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也颠覆了原有的基于HER2表达的乳腺癌分型体系。
02
DS8201概述
Euhertu（DS-8201）由第一三共和阿斯利康合作开发，由人源化HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗通过可裂解的多肽连接子偶联拓扑异构酶I*制剂抑**喜树碱衍生物（DXd）构建而成，DAR（小分子毒素抗体比）为8。曲妥珠单抗与肿瘤细胞表面的靶点HER2结合被其介导的内吞作用进入肿瘤细胞，进入溶酶体后多肽连接子被裂解，释放出载药DXd抑制拓扑异构酶I的活性，进而引发癌细胞DNA损伤和凋亡。Enhertu于2019年12月首次获批用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌，截至2022年10月，其他获批适应症还包括HER2阳性晚期胃癌、HER2-低转移性乳腺癌、HER2突变转移性非小细胞肺癌。
图2 DS-8201 分子结构
03
ADC药物的出路
虽然DS-8201在ADC时代极具统治力，但回顾历史、分析当下，我们认为ADC赛道足够广阔，其他药企还有机会，应坚定信心，迎难而上。ADC药物集现代制药工业之大成，开辟了肿瘤治疗的新边疆，宣告了立体肿瘤免疫时代已经来临。ADC技术平台虽然研发壁垒高，但外延价值大，可以组合迭代出丰富的产品组合，极大扩充研发管线，增加企业研发试错的可选项和后续的发展潜力。国内药企在ADC研发这一领域可以说开发热情非常之高，从以百奥泰BAT8001为代表的第一代简单粗暴模仿罗氏的T-DM1，到第二代以荣昌生物RC48为代表的对抗体、linker、payload进行有限改良，再到现在大力发展定点偶联技术为代表的第三代ADC，总体来说保持了持续向好发展的态势。
第一三共的DS-8201获批上市以后给全球各大ADC开发企业都带来了较大压力，我们看到其竞品无论是Seagen的HER2 TKI产品tucatinib还是罗氏的HER2 ADC产品T-DM1都受到了DS-8201快速成长带来的冲击，或调低销售预期或趁DS-8201还未在中国市场上市利用时间差降价以快速抢占市场。T-DM1作为实体瘤治疗领域的标杆性ADC药物，是国内众多药企模仿学习的对象，T-DM1面对DS-8201尚且委曲求全，这让众多国内药企情何以堪。但DS-8201并非完美无缺，首先从安全性方面来看，在多个适应症中发现DS-8201会引发间质性肺炎，具有致死性，被FDA列入黑框警告；其次，DS-8201的价格不友好，在香港购买该药品7-8万/月（深蓝观披露），这让绝大多数国内患者望而却步。
回想一下国内第一波以抗PD-1单抗研发为代表的创新药浪潮，时间上当时K药和O药都已经获批上市1年多，国内最早的抗PD-1单抗产品才进入临床试验申请阶段。除此之外，我们无论是在政策支持、人才储备等各方面相比于现在都相差较多，但最终国产的抗PD-1单抗相继开发成功，对于广大肿瘤患者来说拥有了相比于进口药廉价的新的治疗选择，对国内药企来说积累了经验，人才。国产抗PD-1单抗价格虽然比进口的K药和O药便宜，但销售额却占据绝对优势，“薄利多销”策略让国内创新药企在第一波浪潮中站稳了脚跟。国内今天的创新环境相比于当年不可同日而语，无非第一波创新浪潮时国内创新药企的竞争对手是K药、O药，今天则是DS-8201，因而国内创新药企应该有信心在ADC时代同样书写新的辉煌。
创新者生，守旧者亡。面对DS-8201的压力，我们看到已经出现了一些苗头有望与之竞争。对于HER2阳性乳腺癌的后线治疗新码生物的ARX788 I期剂量爬坡研究的结果患者的临床获益率不输于DS-8201，但安全性却更好；此外，针对HER2 阳性实体瘤的泛癌种I期剂量递增试验中对于既往接受过T-DM1 和DS-8201治疗失败的患者，ARX788仍能带来临床缓解。同样科伦药业的A166针对HER2阳性乳腺癌的后线治疗I期剂量扩展研究中表现出对患者的临床获益率不输于DS-8201，而且整体不良反应可控。由此可观，DS-8201的技术路线并非是ADC开发的唯一优化路径，在ADC这个领域是可以走出一条差异化发展之路的。
01 靶点多元化
目前无论是全球还是国内ADC研发在HER2等少数靶点上过度集中，造成严重内卷，靶点布局可以向常规竞争格局良好的靶点、突变蛋白靶点、双靶点方向转移。
常规竞争格局良好靶点
FRα：FRα 在正常组织中表达较少，但却在多种实体瘤中过度表达，目前尚无任何针对FRα靶点的药品获批上市。
2020年10月，华东医药引进Immunogen靶向FRα的ADC新药Mirvetuximab Soravtansine的中国权益，该药也是目前全球开发最快的FRα ADC 药物，在FRα 高表达的复发性卵巢癌患者中取得的积极数据有望加速其获批上市，原研公司Immunogen正在开展III期临床试验。
除了华东医药外，针对FRαADC 2021年12月天士力引进了Sutro公司开发的STRO-002。STRO-002是一款第三代定偶联ADC药物，DAR值为4，产品均一性高，目前Sutro公司针对卵巢癌/子宫内膜癌正在开展I期临床试验。
Claudin 18.2：高度组织特异性蛋白，在胃癌中呈现高阳性率，正常生理状态下仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，一般药物接触不到，是一种比较理想的靶点。乐普生物与康诺亚合作开发的CMG901是全球获IND批准的首款CLDN18.2靶向ADC，在中美均取得临床试验资格并且用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌适应症获FDA快速通道资格和孤儿药资格，CMG901目前于实体瘤受试者中处于I期剂量递增阶段临床研究。
EGFR：EGFR在多种肿瘤中过度表达，已成为多种成功上市的治疗药物的活跃靶标，目前尚无靶向EGFR的ADC产品上市。乐普生物的MRG003是目前国内处于临床研究阶段的首创的靶向EGFR的ADC药物，有望填补EGFR靶向药物二线及以上全身性治疗失败的EGFR阳性晚期或转移性实体瘤（包括SCCHN、NPC及晚期NSCLC）患者未被满足的医疗需求，在临床上具有广阔应用前景。I期剂量爬坡和剂量扩展试验的结果显示，MRG003在EGFR阳性头颈部鳞癌（SCCHN）和鼻咽癌（NPC）患者中表现出可管理的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性，在结直肠癌中需要进一步探索疗效预测指标，寻找可能的获益人群。研究者目前已在晚期SCCHN和NPC患者中启动了II期临床研究。
突变蛋白靶点
突变蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味着更容易被降解，而且它也更容易被细胞内化。如果选用致癌突变蛋白作为靶抗原，不仅可以提高肿瘤治疗的特异性，还可以提高ADC的内化水平进而提高临床疗效。
双靶点
双靶点特异性抗体技术为ADC创新带来了新的可能，这种设计可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。Zymeworks利用其Azymetric™和ZymeLink™技术平台开发的双特异性抗体-药物偶联物(ADC)是在其开发的双靶点特异性抗体Zanidatamab基础上偶联了载药MMAE而成。ZW49目前正在进行一项I期临床试验，单药治疗局部晚期或转移性HER2阳性实体瘤患者。研究发现相比于单靶点特异性抗体ADC，双靶点特异性抗体ADC药物ZW49在HER2表达的细胞内内化水平更高，募集的载药更多，细胞毒性也更强。
图3 ZW49比单靶点特异性抗体ADC内化水平高细胞毒性强
临床前研究显示，在乳腺癌中ZW49比经典HER2单靶点特异性抗体ADC药物T-DM1抗肿瘤活性更高。
图4 临床前研究显示ZW49比T-DM1抗肿瘤活性更强
02 适应症的多元化
目前DS-8201在乳腺癌、胃癌、NSCLC等适应症上表现出了强大的竞争实力，其他产品在适应症上的布局上，一方面避免与DS-8201“撞车”，学习Mylotarg、T-DM1适应症从后线向前线布局推进，另一方面要精准匹配适合药物本身的适应症人群。
03 联合治疗前景广阔
没有一种抗肿瘤药物可以100%有效，所以联合不同作用机制的治疗药物以提高临床获益是当下开发肿瘤治疗药物的常用策略。既往研究显示，化疗药物、小分子靶向药物联合抗PD-1/PD-L1单抗，疗效通常高于抗PD1/PD-L1单药本身。在ADC的临床研究中发现了同样的现象，多个临床研究发现HER2 ADC联合抗PD-1单抗可以显著提高疗效。ADC类药物也可与小分子或大分子抗血管生成药物联合使用。但值得注意的是，ADC本身携带细胞毒性分子，如果与其他化疗药物联合使用，反而会增加安全隐患，因此化疗药物通常不作为ADC的首选联合治疗策略。ADC通常的联合给药策略如下：
（1）抗血管生成剂（如靶向VEGF信号通路），在一定程度上会改变肿瘤血管系统，从而改善ADC向肿瘤组织的递送，增强ADC 的细胞毒性作用；
（2）促进肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体-抗原结合，或者促进ADC-靶抗原复合体内化的药物会增加肿瘤细胞摄取ADC从而增强细胞毒性；
（3）与ADC的载药可以形成互补机制或合成致死作用的其他药物可以进一步增强载药的细胞毒性；
（4）促进募集激活的免疫效应细胞的药物可以增强抗体依赖性细胞毒性作用或细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能，有助于增强ADC诱导的肿瘤*伤杀**作用。
图5 ADC常用联合给药策略
04 泛偶联（XDC）极大丰富ADC的发展空间
时至今日，随着技术的进步ADC不仅在结构上早已突破经典的抗体+连接子+载药模式，核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、双环肽偶联药物、免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体偶联siRNA、细胞偶联抗体（AOC）、多弹头ADC等新概念ADC药物如雨后春笋般冒出来，而且在应用场景上已不再局限于治疗肿瘤，自身免疫疾病等其他适应症也成为新的开发热土。因而，掌握ADC平台型技术的企业可以发挥的空间非常大，将在这个领域大展拳脚。
泛偶联将小分子药物与生物大分子药物交叉组合在一起，使候选药物分子的数量呈指数级爆炸增长，可以想象制药工业将迎来蓬勃发展的新时代。但到目前为止，除了少数几个多肽/核素偶联药物获批上市（诺华的治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤Lutetium Lu 177 dotatate、Oncopeptides公司的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的Pepaxto、诺华的治疗PSMA阳性晚期前列腺癌的Lu 177 vipivotide tetraxetan）之外，泛偶联药物还处于早期探索阶段，发展并不乐观。
Mersana Therapeutics的靶向NaPi2b的用于治疗卵巢癌的多弹头ADC药物Upifitamab Rilsodotin，DAR高达10-12，临床I期中期数据显示该药引发了严重的毒副作用，而且量效关系相反。Bolt Therapeutics的HER2-TLR7/8 ISAC药物针对HER2阳性实体瘤的早期临床试验数据显示患者的临床获益率很低，40例可评估患者中总缓解率ORR仅为2.5%。
同样致力于开发ISAC药物的Silverback Therapeutics的SBT6050与K药联用治疗HER2阳性实体瘤的临床I期数据显示，患者的临床获益率也很低，14例可评估患者中总响应率ORR仅7%。总而言之，泛偶联是一个新的制药思路。
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