长篇连载（8）：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览
丙肝的末日就要来到了！
（续上期）
在慢性病毒肝炎的家族中有五大兄弟：甲、乙、丙、丁、戊，它们虽无亲缘关系，却臭味相投，最喜欢在肝脏中搅风搅雨，成为嗜肝病毒中人人谈而色变的“恶棍”。
可即便是同为恶棍，其“名气”也大不相同。
相比于闻名于世的乙肝病毒（简称HBV）， 丙肝病毒（简称HCV） 要“沉默”很多，以至于绝大多数人只知“乙肝”，不闻“丙肝”。
中国肝炎防控基金会近年的一项公众调查显示，只有38%的人听说过丙肝，远低于对甲肝（91%）和乙肝（95%）的认识。
全球范围内，丙肝是最为常见的肝脏疾病之一，也是全人类共同面临的公共卫生问题。
在中国，一般人群丙肝病毒感染者高达560万例，加上高危人群和高发地区的感染者，约1000万例。
而在中国之外，丙肝也从未停止攻城掠地的脚步。
根据世界卫生组织的数据，全球逾1.8亿人感染了丙肝病毒，感染率破3%，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。
仅在2015年，丙型肝炎造成40万人死亡，其中15万人死于肝癌。
世界卫生组织还表示，由于数据缺失，丙型肝炎造成的实际死亡人数要超过上面的数字。
与HCV的低知晓度成鲜明对比的是其高危害性。
HCV更喜欢在暗地里猥琐发育，所以它才会在入侵肝脏细胞后不显山不露水，只是悄悄地隐藏起来，为的就是躲避免疫细胞的追杀。
而一旦它潜伏成功，就可以在后续长达20-30年里慢慢地蚕食肝脏。就算人们知晓它的存在，也已经处于肝硬化或肝癌阶段，可谓是为时晚矣！
不过，现在染上丙肝已不意味着前景凄凉了。这在7年前还完全无法想象，但如今我们已经可以在几个月内治好大部分丙肝患者了，即使晚期患者也不在话下。
这个成就要归功于药物研究领域的一系列突破：
研究人员搞清楚了丙型肝炎病毒的结构，成功在体外重现了它们的感染过程，而且还找到了针对病毒在人体内增殖所需的酶的药物。
在前几期，作者介绍了三位2020年诺贝尔生理学或医学奖得主发现丙肝病毒的过程：
哈维·阿尔特（Harvey J.Alter）发现病毒，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）揪出病毒，查尔斯·莱斯（Charles M.Rice）制备病毒并证实丙肝病毒就是“凶手”。他们的发现，为人类战胜丙肝打下了基础。正是三位完成基础性的工作，让后来者站在“巨人”的肩膀上，攻克丙肝。
在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。
根据《内科学年鉴》（AnnInternMed）上发表的一项新的研究，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，曾经在世界传染病中排名前列的丙肝将成为罕见病，世界卫生组织更是把2030年消灭丙肝作为目标。
现有的丙肝疗法已能在短短2-3个月内，以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝！
过去三十年，科学家和产业人士的共同努力，让我们看到了丙肝治愈的奇迹，也给我们带来了探索前路的勇气。
在他们的工作之前，甲型肝炎和乙型肝炎病毒已被发现，但80%以上的血源性肝炎病例仍然“不明原因”。丙型肝炎病毒的发现揭示了其余慢性肝炎病例的原因，并使验血检测和新药物成为可能，从而挽救了数百万人的生命。
丙型肝炎病毒基因组被破译后，科学家发现原来这是一种属于黄病毒科（Flaviviridae，寨卡病毒和登革热病毒都属于此科）的小型RNA病毒，而且它们仅仅编码10种蛋白质。至此，研究人员终于可以研究这些蛋白质了，这也是让病毒失活的第一步。
在研究病毒复制的过程中，研究者有了两个令人振奋的发现。首先，丙型肝炎病毒主要感染肝脏，药物很容易通过口服的方式到达这个器官。其次，与乙型肝炎病毒及艾滋病毒不同，丙型肝炎病毒只存在于细胞质中，不会常驻在细胞核或者细胞的基因组中。由于这两个特点，我们有可能在人体内彻底清除丙肝病毒。
帕特里克·马塞林在1997年证实了这一点，他用一种小型抗病毒蛋白质——α干扰素（IFN-α）对一些丙型肝炎患者进行了几个月的治疗，并治好了他们。
1986年，美国的肝脏疾病专家注意到，一些丙型肝炎患者在每周注射3次IFN-α，连续注射一年后，病情消失了。
IFN-α这种蛋白质来源于人体自身，它能够刺激被病毒感染的免疫系统。从那时开始，科学家开始用基因工程技术制造这种蛋白质。马塞林在1997年进行的那项研究显示，在用该蛋白质进行治疗后，一些患者肝脏和血液内的丙型肝炎病毒彻底消失了。
α干扰素可以感知到生物体内的外源性核酸，激起生物体内的免疫应答或直接作用于被感染的细胞上来抑制病毒在体内的扩增。
1998年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了α干扰素和病毒唑（利巴韦林，Ribavirin)）的联合疗法来治疗丙肝。
遗憾的是，这种联合疗法的成功率较低，副作用大，耐药性问题频发，所以其算不上理想的治疗方案。另外，IFN-α疗法对于基因2、3型的丙型肝炎病毒比较有用，但是对于基因1型的效果就差强人意了。基因1型是西方世界最常见的病毒株，仅有不到一半的被基因1型病毒感染的患者能用IFN-α疗法治愈。
可即便如此，在“无药”可用的状况下仍是权宜之计，并成为随后二十余年的标准治疗模式，直至新药诞生。
1999年，终于有一个大发现打开了丙肝病毒研究的局面。德国美茵茨大学的拉尔夫·巴腾史拉格（Ralf Bartenschlager）的团队宣布，他们实现了丙型肝炎病毒基因组在细胞中的稳定复制。该团队发现，如果仅将部分病毒基因组引入人类肝癌细胞中，那么病毒就会自动开始复制。
拉尔夫·巴腾史拉格（Ralf Bartenschlager）
在体外成功复制病毒，给了医药产业仔细研究丙型肝炎病毒和测试各类阻断药物的契机。但直到2005年，在一个日本患者体内发现了一类特殊的丙肝病毒后，研究者才在体外重现了病毒在人体肝细胞内的完整感染周期。
该病毒能够避开细胞内部的抗病毒机制，毒性超强。不过，早在得到病毒的完整模型之前，研究者就开始测试不同的抗病毒方法了。
拉尔夫·巴腾史拉格的创新攻克了丙肝病毒细胞系建立的难题。
他们找到的第一个靶点是NS3，这是病毒基因组编码的一种重要蛋白质。丙型肝炎病毒的遗传物质是一个特殊的RNA分子，能编码一种长链前体蛋白，这种前体蛋白是由10种病毒蛋白构成的。其中的NS3是一种蛋白酶，可以分解部分长链前体蛋白，从而把一些成熟的病毒蛋白释放出来。
不过，对丙型肝炎病毒的研究遇到了一个始料不及的障碍。
研究者通过生物信息技术分析了NS3蛋白质的立体结构，发现这种分子没有任何可供*制剂抑**结合的“口袋”结构。因此有许多研究者转而开始寻找其他病毒蛋白质来充当药物靶点。
然而，加拿大勃林格殷格翰制药公司（Boehringer Ingelheim）的化学家蒙特斯·林纳斯·布鲁内特（Montse Llinas Brunet）领导的团队却决定坚守阵地。
在坚持不懈的努力下，布鲁内特带领团队于2003年成功设计出了名为BILN 2061的药物。这种分子非常稳定，体积也小，因此可以通过口服吸收。
BILN2061对治疗感染了基因一型，二型和三型的C型肝炎病毒的人群都有效果，其初步临床测试证实服用此药后病人血液中的病毒含量下降到了原有的千分之一，几乎无法被检出。和同时代的其他疗法相比，这是前所未闻的。
值得一提的是，ILN 2061这种NS3蛋白酶*制剂抑**，对基因1型病毒感染相当有效。由于可以特异性阻断NS3，所以BILN 2061不仅能阻碍丙型肝炎病毒的复制，还能阻止NS3蛋白酶对细胞防御机制的破坏。
不过，这类疗法非常昂贵，而且耐受性不良。接受这类疗法6个月后，如果病人的血液中无法检出病毒，那么就可视为痊愈。
其他一些实验室也跟风制造出了一系列新的NS3*制剂抑**，其中两种在2011年上市，分别叫做特拉匹韦（Telaprevir）和博赛泼维（Boceprevir）。不管怎么说，光靠这3种口服新药还不足以根治丙型肝炎，因为这种病毒变异性太强，只需一个突变它就可以绕过药物的阻断。此外，这3种药物和许多药物不能共用，而且也有一些副作用。不过，如果将这3种药与旧疗法（IFN-α和利巴韦林）结合起来，就可以显著增加基因1型的治愈率，甚至可以挽救那些旧疗法无效的患者。
这是丙型肝炎病毒第一次在一种以它的某个成分为靶点的简单药物面前屈服。
这些特异性*制剂抑**强大的疗效说明，对具有多重角色的病毒蛋白进行阻断，能够起到事半功倍的抗感染效果。
数十年以来，以干扰素（interferon,IFN）为基础的治疗方案是慢性HCV感染的标准疗法，约50%~60%的患者可以经此获得持续病毒学应答(SVR)。近五年来，丙型肝炎治疗取得了重大突破，采用新的直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）治疗可以在很短的时间内（一般为12周）有效清除HCV，有效率高达95%~99%。目前这一疗法已在美国、欧洲以及我国陆续上市，慢性丙型肝炎的治愈变得触手可及。
现有的丙肝疗法已能在短短2-3个月内，以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝！
DAA药物又称HCV特异性靶向抗病毒治疗（STAT-C）药物，此类药物特异性作用于HCV复制周期，根据其作用机制，可分为NS3/4A蛋白酶*制剂抑**、NS5A蛋白*制剂抑**、核苷类与非核苷类NS5B聚合酶*制剂抑**及内部核糖体结合位点(IRES)*制剂抑**等。
直接作用抗病毒药物（Direct-acting antiviral，DAA）的时代已经到来，药物研发者开始了一场阻断其他病毒蛋白的竞赛，并带来了新的惊喜。
除NS3蛋白外，NS5B是另一个被发现可用的C型蛋白可用靶点。
这是一种聚合酶，可帮助病毒基因组进行复制。和NS3一样，NS5B也是病毒的非结构蛋白（这种蛋白质不是成熟病毒颗粒的一部分，但在病毒复制和组装过程中发挥着重要作用），而且人体细胞中也不含类似蛋白质。
1999年，科研人员分离、提纯了NS5B，并制作了这种蛋白的晶体，搞清楚了它的立体结构，发现NS5B上有不少可供*制剂抑**结合的潜在位点。
一些制药企业在知晓了NS5B的研究结果后，开始了科研竞赛，争相寻找不容易让丙型肝炎病毒出现耐药性的*制剂抑**，它们的具体方法是在体外测试耐药病毒株的出现速度。
2004年，第一种*制剂抑**出现了，它可以阻止丙肝病毒利用NS5B聚合酶合成RNA。因为这种*制剂抑**结合的目标是NS5B上的一个活性位点，所以它对所有病毒株都有效。另外，那些能够阻止*制剂抑**发挥作用的突变会严重干扰NS5B聚合酶的功能，以至于病毒无法正常复制。
2005年，离开大型制药公司百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的化学家迈克尔·索菲亚（Michael Sofia）加入了一家初创公司，名为法玛赛特(Pharmasset)。也是在这，索菲亚设计出PSI-7977的药物。
临床试验显示PSI-7977联合干扰素和病毒唑或只联合病毒唑，进行12周治疗，丙肝患者可达到治愈效果。如此神奇的效果几乎令人难以置信，毕竟艾滋病等抗病毒治疗只能控制病情而无法治愈。
2016年的拉斯克奖，授予了拉尔夫·巴滕施拉格 （左）、查尔斯·赖斯（中）和迈克尔·索菲亚（右）
2013年12月6日，美国FDA正式批准PSI-7977联合病毒唑用于丙型肝炎的治疗，成为了首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。
该药物的推出无疑为众多丙肝患者带来了福音，而为了纪念Sofia在PSI-7977开发过程中的重要贡献，而将该分子重新命名为索非布韦（sofosbuvir），商品名索华迪（Sovaldi）。在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。
重磅丙肝药物sofosbuvir的分子结构式
NS5B*制剂抑**索非布韦（sofosbuvir）的诞生是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑。它是首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。在临床试验中索非布韦展示出了对丙肝2型和3型患者100%的治愈率！学界著名期刊《细胞》杂志称其为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”。
（有关迈克尔·索菲亚的贡献及其重大意义，在后续的连载中将深度介绍）
目前，在美国和欧洲共有5种联合使用NS3、NS5A以及NS5B*制剂抑**的疗法得到了批准，未来几年还将出现其他疗法。联合索非布韦和其他DAA的疗法可以治疗全世界所有基因型的丙型肝炎病毒。
另外，这些新药甚至对晚期肝硬化也有效，因此有助于减少需要肝移植的患者数量。丙型肝炎病毒导致的肝硬化会严重损害肝功能，病毒被药物清除后，患者的肝功能也有所恢复。
还有，它们对接受了肝移植的患者也有用。移植肝脏的患者需要接受免疫抑制治疗，以降低免疫系统对移植肝脏的排异反应，但这会促使病毒再次感染移植的肝脏，这也是肝移植失败的主要原因，而上述药物能够防范这种问题。
随着直接抗病毒药物（DAA）的面世，丙肝的治疗已经简化很多，而且是可以完全治愈的。
目前DAA药物分四代，它们是由美国吉利德（Gilead）公司研发的，按照研制时间的先后，人们将其称为吉一代、吉二代、吉三代和吉四代。
吉利德科学董事长兼首席执行官Daniel O’Day
2013年12月6日，FDA批准索非布韦上市，也被称为吉一代（中国名称“索华迪”）。当时面世的索非布韦是一种非常有效的DAA药物，治愈率高达90%，而且副作用极小。吉一代的问世在很大程度上改变了丙肝治疗方式。
吉一代
2014年FDA批准吉二代（Harvoni，夏凡宁）上市，此次研发主要针对吉一代未覆盖到的1、4、5、6型丙肝。这是第一个被批准治疗慢性HCV基因型1感染二联复方丙肝新药，第一个被批准不需要干扰素或利巴韦林的方案，对于1型丙肝的治愈率达95%以上。
吉二代
吉三代
在2016年，FDA又再次批准吉三代（Epclusa，丙通沙，通用名：索磷布韦/维帕他韦）上市，这次的革新让药物做到了泛基因型的覆盖率，吉三代治疗丙肝的治愈率高达99%，创历史新高。
2017年7月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准吉利德新药Vosevi（沃士韦）用于治疗无肝硬化（肝病）或轻度肝硬化的1-6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）成年患者群体，疗效显着，被业内称为神药“吉四代”。
吉四代
吉四代
Vosevi是一种含三种固定剂量成分的组合药片，包含400mg sofosbuvir（索非布韦，一种核苷类似物聚合酶*制剂抑**）、100mg velpatasvir（维帕他韦，一种泛基因型NS5A*制剂抑**）和100mg voxilaprevir（伏西瑞韦，一种泛基因型NS3蛋白酶*制剂抑**），其中前两种都是先前已获批的药物。
该药用于全部6种基因型（GT-1、2、3、4、5、6）丙肝患者的再治疗，以及既往接受含sofosbuvir但不含一种NS5A*制剂抑**方案治疗失败的基因型1a或3丙肝成人感染者的再治疗。
吉四代——Vosevi是吉利德基于sofosbuvir的HCV直接作用抗病毒（DAA）药物管线的收官之作，也是消灭丙肝病毒的终极杀器。
四代直接抗病毒药物均在华上市
（有关吉利德公司的黑科技创新及其在抗丙肝病毒药物研制中的重大贡献，在后续的连载中将深度介绍）
本文未完待续，下期更精彩！
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（1）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（2）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（3）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（4）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（5）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（6）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（7）
长篇连载：2018年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——肿瘤免疫治疗的故事（11）
长篇连载：2018年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——肿瘤免疫治疗的故事（10）
长篇连载：2018年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——肿瘤免疫治疗的故事（9）
长篇连载：2018年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——肿瘤免疫治疗的故事（6）
长篇连载：2018年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——肿瘤免疫治疗的故事（1）
长篇连载：2019年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——生命如何应对“低氧”危局？（1）
长篇连载：2019年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——生命如何应对“低氧”危局？（2）
长篇连载：2019年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——生命如何应对“低氧”危局？（3）
长篇连载：2019年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——生命如何应对“低氧”危局？（4）
长篇连载：2019年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——生命如何应对“低氧”危局？（5）
长篇连载：2019年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——生命如何应对“低氧”危局？（6）
长篇连载：2019年诺贝尔生理学或医学奖深度解读——生命如何应对“低氧”危局？（7）
长篇连载：舌尖上的安全——非法食品添加物深度解读（1）
长篇连载：舌尖上的安全——非法食品添加物深度解读（2）
长篇连载：舌尖上的安全——非法食品添加物深度解读（3）
长篇连载：舌尖上的安全——非法食品添加物深度解读（12）
长篇连载：舌尖上的安全——非法食品添加物深度解读（13）
病毒有话要说，人类何去何从？（上）
病毒有话要说，人类何去何从？（中）
病毒有话要说，人类何去何从？（下）
本文作者的头条号《奇云空间》
