1985年美国总统里根74岁查出前列腺癌；

2000年传媒大亨默多克 69岁时查出早期前列腺癌；

2001年南非总统曼德拉76岁时确诊前列腺癌；

2003年台湾作家李敖68岁确诊前列腺癌；

2011年委内瑞拉总统查韦斯57岁查出前列腺癌；

2012年股神“巴菲特”82岁时查出有早期前列腺癌；

前列腺癌，难道是每个男性都逃不过的魔爪吗？

男性特有的前列腺具有控制排尿、运输精液、分泌前列腺液等功能，前列腺癌是全球男性第2常见癌症，2012年估计有1,100,000新发病例和307,000例死亡。有一个说法，如果你活得足够长，作为一个男性，终有一天你可能会被检测出前列腺癌。

随着年龄的增加，人体的很多器官都会逐渐衰老萎缩，但前列腺却独树一帜，即使会衰老，也在不断地增生肥大。

前列腺是一个没有痛觉的器官，所以有这么多的案例告诉我们，即使得了前列腺癌也未必感觉得到。等到产生了不适感，往往提示前列腺疾病已经发展到晚期。但前列腺癌不是不治之症，本质上还是一个进展非常缓慢的老年疾病。在发达地区，越来越多的前列腺癌及时得到诊断。随着医学的发展，现在有非常多的治疗手段。

在美国当地时间2020年5月29日上午，国际临床肿瘤界年度盛会ASCO 2020在云端召开，《新英格兰医学杂志》（NEJM）同期发表4项重磅临床试验结果。

其中，名称极富想象力的两项针对前列腺癌的3期临床试验——HERO（英雄）和PROSPER（昌盛）——公布惊艳结果。以下是高旭教授团队对这两项研究的点评，并综述近期药物去势和雄激素受体拮抗治疗前列腺癌进展。

新药研发理念创新正在改变前列腺癌的临床诊疗模式

雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）指任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治疗方法。作为晚期前列腺癌最重要、最有效的治疗手段，ADT治疗历经了80余年的临床实践检验，现今已然成为公认的药物治疗“基石”，在各种不同分期前列腺癌的治疗环节中发挥重要作用[1]。根据治疗机制不同，前列腺癌的ADT治疗可以分为四种方式，其中“药物去势”和“雄激素受体拮抗”是临床使用最广、药物选择最多的两种方式（另外两种分别是外科去势和雄激素合成抑制）。

2020年5月29日，《新英格兰医学杂志》同时刊出了两项前列腺癌ADT治疗3期临床试验结果[2,3]，分别为“药物去势”和”雄激素受体拮抗”这两种经典ADT治疗方式带来了重要更新信息。这两项研究不仅将改变前列腺癌ADT治疗的临床决策路径，而且在肿瘤药物治疗的创新研发理念层面，也具有典型的启发、借鉴意义。

HERO试验：口服黄体生成素释放激素拮抗剂relugolix可以更快速、更安全的达到“药物去势”，可用于晚期前列腺癌的ADT治疗

前列腺癌的ADT治疗中，“药物去势”普遍使用长效注射剂型的黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂达到抑制*丸睾**分泌睾酮的效果[4]。LHRH激动剂的临床使用接受度更高，但存在用药初期睾酮激增及其导致的潜在症状进展风险；而LHRH拮抗剂（国内唯一可商用药品为地加瑞克）虽不会导致注射初期睾酮激增，但有报道如操作不当可能引发局部注射反应[5]。

在HERO试验中，转移性前列腺癌患者按2:1随机分组，干预组使用的relugolix是一种口服LHRH拮抗剂（每日一次，120 mg），对照组使用经典的LHRH激动剂亮丙瑞林（每三月注射一次）。研究入组934名男性，在治疗48周的过程中，relugolix不负众望，不仅使患者更快达到并维持睾酮“药物去势”水平（50 ng/dL），而且其降低睾酮效果不亚于甚至优于亮丙瑞林注射剂。同时值得关注的是，对于ADT治疗主要副作用的不良心血管事件[6]，relugolix组发生率为2.9%（95% CI，1.7~4.5），对照组发生率为6.2%（95% CI，3.8~9.5），前者风险降低54%；而在具有心血管疾病事件病史的亚组中，relugolix组发生率为3.6%，亮丙瑞林组为17.8%（即亮丙瑞林组的风险为relugolix组的4.8倍）。

作为一种口服药物，relugolix与需要周期性注射的传统药品对比，具有使用更加灵活、便捷的优点，同时拮抗剂的作用机制保障了其在施药初期睾酮不发生激增、使用过程睾酮稳定维持在去势水平以下，这些均增加了其临床推广使用的安全性。同时，研究数据揭示了relugolix使用过程中更低的心血管相关副作用发生率，这一点在我国前列腺癌临床诊疗工作中是一个常被忽视的重要问题。另外，我国地域广阔、医疗水平区域差异大，这导致了临床医师经常遇到由于居住地医疗资源不足，长效注射剂型施用不当（局部注射并发症）、特殊条件下延误甚至遗漏注射的病例（Covid-19疫情期间推迟治疗现象）。Relugolix因其特有的作用机制和给药途径，一定程度上或许能够成为上述问题的解决方法。

虽然前列腺癌的ADT治疗历久弥新，但近十年来“药物去势”方式的创新却乏善可陈，多年来形成的普遍临床使用习惯（长效注射剂型）一定程度上限制了本方向的研发创新。HERO研究针对这种经典的“习惯性”治疗模式进行了探索性创新，或许可以成为其他药物治疗领域创新的一个典型范例。

PROSPER试验：ADT基础上联合使用恩扎卢胺可延长非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者生存

转移的发生是前列腺癌治疗失败和患者死亡的主要原因，推迟转移发生的进程是改善治疗结果、延长患者生存的重要策略。在前列腺癌的临床自然病程中，nmCRPC是一个理论上值得介入干预的重要节段，继1990年nmCRPC概念首次提出以来[7]，尤其是观察到不同PSA倍增时间（PSADT）与患者转移和死亡风险的强相关性以后[8]，针对这个特殊的临床患者人群，三种新型“雄激素拮抗”药物（抗雄激素药物）相继公布了可喜的研究结果。

在本次公布结果的PROSPER试验中[9]，PSA倍增时间小于10个月的nmCRPC患者按2:1随机分组，干预组在ADT基础治疗情况下叠加使用恩扎卢胺（每日口服一次，160 mg），对照组单纯使用ADT治疗。研究结果显示联合治疗组中位总生存期（OS）为67.0个月（95% CI，64.0至未达），单纯ADT组为56.3个月（95% CI，54.4~63.0；死亡危险比，0.73;95% CI, 0.61~0.89；P=0.001）。此外，2018年发表的数据表明，联合治疗组无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）为36.6个月，ADT单独治疗组为14.7个月，对比MFS延长了22个月（HR，0.29；95% CI，0.24~0.35]，P＜0.001）。

在“雄激素拮抗”这一ADT方式上，对于高转移风险nmCRPC（PSADT小于10个月）患者的治疗，恩扎卢胺并非最早的“探路人”。2018年的SPARTAN临床试验即已拉开了新型抗雄激素药物治疗nmCRPC的序幕[11]。这项招募了千人队列大型的前瞻对照研究显示联合阿帕他胺治疗较单纯ADT治疗，患者的转移或死亡风险显著降低了72%（HR，0.28；95% CI，0.23-0.35；P＜0.001），无转移生存期延长了2年以上（40.51个月vs 16.20个月；差异24.31个月），中位OS延长了14个月（73.9个月vs 59.9个月）、死亡风险显著降低22%（HR，0.78；P=0.016）。同年，针对同类新药darolutamide的ARAMIS临床研究中[12]也报道了转移或死亡风险显著降低59%（HR，0.41；95% CI，0.34~0.50），MFS显著延长至40.4 个月（HR，0.41；95% CI，0.34~0.50；P<0.001）。

从药物治疗创新研发角度而言，PROSPER等三项nmCRPC临床研究设计相似，都充分体现了患者人群细分-风险预测分层的理念。历史上，在未做人群分割的情况下，抗雄激素药物与去势治疗联合使用（原称MAB，最大雄激素阻断）并未在全体晚期前列腺癌人群中证实存在生存获益，而新型抗雄激素药物在特定前列腺癌人群中的治疗获益，连续得到多个高质量临床对照研究的证实，除了药理作用机制上的改进以外，似乎更加依赖于基于风险评估分层理念的获益人群精准识别。

目前，这三种新型抗雄激素药物均已在美国获批用于治疗nmCRPC患者，其中阿帕他胺、恩扎卢胺在国内也已上市，并获批用于晚期前列腺癌的治疗。值得注意的是，关于这三项极其类似的临床研究中反应出的用药相关副作用，比如心血管相关并发症方面（在三项研究中发生率相近，均较对照组升高），仍需要国内泌尿外科届同仁在临床应用中予以重视和进一步观察，因为目前尚未见大宗国内病例报道同类药物的心血管并发症发生率。此外，结合国内现有医疗现状，针对nmCRPC这一特殊患者群的识别，除了依靠广大临床医生逐渐更新治疗理念以外，推广规范化的随访策略及进一步通畅医患沟通渠道可能也是未来需要投入大量精力的工作，毕竟nmCRPC在前列腺癌的自然进程中只是一个相对短时间的窗口期，各环节上的滞后都会造成这些患者未能及时识别从而错失最佳治疗时机。

参考文献

1.Sartor O, de Bono JS. Metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:645-57.

2.Shore ND, Saad F, Cookson MS, et al. Oral relugolix for androgen-deprivation therapy in advanced prostate cancer. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2004325

3.Sternberg CN, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide and survival in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2003892

4.Leuprolide Study G. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1984;311:1281-6.

5.Van Poppel H, Klotz L. Gonadotropin- releasing hormone: an update review of the antagonists versus agonists. Int J Urol 2012;19:594-601.

6.Leong DP, Fradet V, Shayegan B, et al. Cardiovascular risk in men with prostate cancer: insights from the RADICAL PC study. J Urol 2020;203:1109-16.

7.Higano CS. Does nonmetastatic castration-resistant prostate cancer still exist? Nat Rev Clin Oncol 2018;15:350-1.

8.Smith MR, Kabbinavar F, Saad F, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23:2918-25.

9.Sternberg CN, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide and survival in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2003892

10.Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:2465-2474.

11.Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:1408-18.

12.Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Darolutamide in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2019;380:1235-46.

版权信息

高旭教授团队对这两项研究的点评内容来自《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。