过去一年我们都在热议总计3代的EGFR靶向药应该如何排兵布阵，是1+3？2+3？还是3+X？或者一开始就应该联合治疗比如联合抗血管生成药物或者化疗？而这一年里面我们也渐渐认识到EGFR突变患者也是千差万别的，亚裔跟非亚裔患者有差异，19del突变和L858R突变有差异，有脑转移和无脑转移也有差异，治疗应该个性化，量体裁衣。
从个性化治疗的角度重新审视最新的研究数据，我们发治疗L858R突变患者时有两个靶向药是被低估了，一个是大力出奇迹的达可替尼，一个是低毒高性价比的埃克替尼，今天我们就来重新认识这两个被低估的靶向药。
01达可替尼大力出奇迹
达可替尼（商品名多泽润）属于第二代EGFR靶向药，特点是泛EGFR*制剂抑**，除抑制EGFR还能抑制HER2、HER4靶点，抑制靶点多药劲大。根据ARCHER 1050研究的最新数据，达可替尼是目前唯一在亚裔人群和L858R人群的一线（初始）单药治疗总生存期获益上击败第一代靶向药吉非替尼的，这是第三代靶向药奥希替尼也办不到的。
达可替尼一线治疗亚裔人群的中位总生存期达37.7个月，相比吉非替尼组的29.1个月显著延长。达可替尼一线治疗EGFR 21外显子L858R突变人群的中位总生存期达32.5个月，相比吉非替尼组的23.2个月显著延长。
图一 ARCHER 1050研究亚裔人群总生存期曲线，可见达可替尼组曲线（蓝色）和吉非替尼组曲线（红色）显著分开，达可替尼组生存获益明显
图二 ARCHER 1050研究 EGFR 19外显子del突变（左）和21外显子L858R突变（右）人群生存曲线
图二可见达可替尼一线治疗19del突变的总生存期获益与吉非替尼无明显差异。
达可替尼单药一线治疗在亚裔人群和L858R突变人群的总生存获益与时下热门的奥希替尼还有各种一代药的联药方案相比毫不逊色，甚至还有一些优势。详细比较可见下表，注意不同研究设计有差异，总生存期的绝对数值不好直接比较，我们只能比较总生存期的风险比HR，就是与对照组相比，死亡风险下降了多少，HR数值越小，获益越大，死亡风险下降越多。
不同一线治疗方案EGFR突变亚裔人群总生存获益比较
不同一线治疗方案EGFR 21外显子L858R突变人群总生存获益比较
减量不减效
达可替尼虽然大力出奇迹，但药劲大也带来不良反应较大的问题，达可替尼不良反应谱与阿法替尼类似，有较多的皮疹、腹泻、口腔炎，尤其是甲沟炎、皮肤干燥的发生率在各种EGFR靶向药中最高，此外也有间质性肺病报道。
虽然达可替尼的不良反应较多，并导致更多患者减少剂量，但是严重不良反应并没有明显增加。在ARCHER 1050研究中，达可替尼组66.1%的患者需要减少剂量，远高于吉非替尼组的8%，但达可替尼组严重不良反应导致中止治疗的患者为9.7%，与吉非替尼组的6.7%差异不是十分大。严重不良反应致死率达可替尼组为0.9%，而吉非替尼组为0.4%。
ARCHER 1050研究数据告诉我们，达可替尼经过减量，大部分患者可以耐受，完成治疗，而且达可替尼减量并不影响患者生存获益。
ARCHER 1050研究中达可替尼起始剂量为45mg，154例患者进行了剂量调整（45mg→30mg/15mg）。剂量调整患者与意向治疗(ITT,所有入组患者)人群的中位总生存期分别为42.5个月和34.1个月（HR=0.554，95%CI 0.420～0.730）。在亚裔人群中，剂量调整和整体亚裔人群的中位总生存期分别为未达到（39.5个月～未达到）和37.7个月（HR=0.543，95%CI 0.393～0.750）。
图三ARCHER 1050研究中剂量调整者（虚线）和整体人群（实线）生存曲线，左为意向治疗人群，右为亚裔人群
进一步根据达可替尼组患者最低剂量水平进行总生存获益分析，在ITT人群中，达可替尼45mg、30mg、和15mg组分别纳入73例、89例和65例患者，三组的中位总生存期分别为20.7个月、36.7个月和未达到（40.1个月～未达到）。同样对亚洲人群进行分析，达可替尼45mg、30mg、和15mg组分别纳入53例、66例和51例患者，三组的中位总生存期分别为22.0个月、37.7个月和未达到（40.1个月～未达到）。说明达可替尼即使剂量降到15mg依然有生存获益。
图四 按不同剂量分组的总生存期曲线，细虚线为15mg，粗虚线为30mg，实线为45mg，左为ITT人群，右为亚裔人群
达可替尼减量不减效，让我们怀疑45mg的起始剂量会不会太高了？临床上有些医生的经验是达可替尼的起始剂量降为30mg，如果患者不能耐受不良反应，可以把剂量降低为15mg，如果患者出现缓慢进展，则把剂量提高到45mg。这样做进可攻退可守，应变较灵活，患者生活质量较高。
当然上述只是临床经验，达可替尼的最佳起始剂量仍然需要随机对照研究确定。
入脑能力成谜
ARCHER 1050研究最大的遗憾是排除了脑转移患者，这让我们无法直接观察达可替尼对脑转移的控制能力，我们只能通过间接的方法了解。
ARCHER 1050研究中达可替尼组的227例患者中，只有1例（<1％）出现脑转移，而吉非替尼组的225例患者中，有11例（5％）出现脑转移，这提示达可替尼与吉非替尼相比似乎能降低脑转移发生率。
今年ASCO虚拟大会报道了一项来自中国的很小型的回顾性研究，纳入6例基线无症状脑转移EGFR突变患者，全部为非鳞癌，接受30mg达可替尼治疗，在5例疗效可评估患者中，2例脑转移完全缓解，3例脑转移稳定，颅内客观缓解率40%，颅内疾病控制率100%。
患者的不良反应包括腹泻，皮疹，甲沟炎和口腔炎，是可逆而温和的（1/2级）。有1例患者因不良反应降低了达可替尼剂量。
这项研究给了我们一个提示，30mg的达可替尼对脑转移也有不错的控制能力。但是这项研究样本量很小，达可替尼的入脑能力仍然需要更大规模的前瞻性研究来验证。
费用是最大的阻碍
就目前的数据来看，经过适当降低起始剂量的达可替尼是无脑转移的L858R突变患者比较好的一线治疗方案，然而达可替尼在我国临床应用的阻碍是费用。虽然达可替尼已经在我国获批上市，但是并未纳入医保报销目录，患者需要自费购买药物，这个经济负担就比较重了，期望医保政策能更给力，为患者提供更多，更个性化的治疗选择。
02埃克替尼不是简单的“山寨”药
埃克替尼（商品名凯美纳）是我国第一种自主研发成功的EGFR靶向药，属于第一代药。有些人对埃克替尼有偏见，认为它是厄洛替尼的“山寨”版。埃克替尼的确跟厄洛替尼有渊源，但不是“山寨”那么简单。
如果将靶向药比作钥匙，那么埃克替尼这把钥匙与锁头结合的部分与厄洛替尼是完全一样的，而埃克替尼这把钥匙的其他部分却与厄洛替尼不同，这导致埃克替尼和厄洛替尼的一个显著区别，埃克替尼一天要服用3次，而厄洛替尼只需一天服用一次，但服用埃克替尼这点麻烦是值得的，因为埃克替尼可能是6种EGFR靶向药中不良反应最温和的。
一项发表在四大顶级医学期刊之一的BMJ上的大型荟萃研究显示，与吉非替尼（Gef）、厄洛替尼（Erl）、阿法替尼(Afa)、达可替尼(Dac)以及奥希替尼(Osi)相比，埃克替尼(Ico)3级及以上不良反应风险是最低的，虽然差异没有统计差异。
图五 埃克替尼（Ico）3级及以上不良反应风险较其他5种靶向药有降低趋势，上半三角由左向右比较
性价比高，加量不加毒
埃克替尼不良反应较低，会不会疗效较低呢？同样是前述的荟萃研究，埃克替尼治疗19del突变的无进展生存期获益在6种靶向药中的确是最弱的，但治疗L858R突变的无进展生存期获益在一代药中较强，但未达统计学差异。
埃克替尼治疗19del突变的总生存期获益在6种靶向药中也是最弱的，但没有统计学差异。而埃克替尼治疗L858R突变的总生存期获益相比其他一代药以及二代阿法替尼有改善趋势，但未达统计学差异。
总的来说埃克替尼治疗L858R似乎较其他一代药好一些，那有没有办法进一步提高埃克替尼治疗L858R人群的获益呢？
图六 埃克替尼与其他5种靶向药治疗19del突变和L858R突变的无进展生存期HR（A）和总生存期HR（B）比较，粗体代表有统计学差异。上半三角由左向右比较，下半三角由右向左比较
INCREASE研究结果显示加倍剂量埃克替尼相比常规剂量可显著延长L8585R突变患者的无进展生存期，脑转移患者获益更大。
安全性方面，加倍剂量埃克替尼的不良反应发生率总体有增加，但多数温和，3/4级严重不良反应发生率没有显著增加。埃克替尼加倍剂量(HD)为250mg，每天3次，常规剂量(RD)为125mg，每天3次。
L858R-HD组（90例）对比L858R-RD组（86例），中位无进展生存期显著延长，分别为12.9个月vs 9.2个月（HR=0.75，95%CI：0.53-1.05；P<0.05）；并且与19Del-RD组（77例）的中位无进展生存期相当（12.9个月vs 12.5个月）。
L858R-HD组的客观缓解率（ORR）较L858R-RD组显著更高，分别为73% vs 48%，P<0.01；此外，19Del-RD组的ORR也较L858R-RD组更高，分别为75% vs 48%，P<0.01。在所有组别中，疾病控制率（DCR）无显著差异，L858R-HD组、L858R-RD组和19Del-RD组的DCR分别为99% vs 97% vs 96%，P=0.66。说明加倍剂量埃克替尼提高了L858R突变患者的肿瘤缓解深度，更多患者的肿瘤显著退缩，有利于延长患者生存期。
基线合并脑转移的患者，在L858R-HD组的无进展生存期获益显著更多。研究中，基线合并脑转移的患者共53例，L858R-HD组、19Del-RD组和L858R-RD组分别为17、20和16例，L858R-HD组和19Del-RD组的中位无进展生存期相似（分别为14.3个月vs 13.4个月，P>0.05）；但L858R-HD组的中位无进展生存期显著优于L858R-RD组，分别为14.3个月vs 8.8个月（P=0.0055）。此外，共23例患者出现脑转移进展，L858R-HD组、19Del-RD组和L858R-RD组分别为7、5和11例。
所有组别中，最常见的治疗相关性不良反应为皮疹（40.7%）、转氨酶升高（34.0%）和腹泻（19.4%）。L858R-HD组的治疗相关不良反应发生率显著高于L858R-RD组和19Del-RD组，分别为81% vs 55% vs 66%（P<0.01）。
然而，所有治疗组的3~4级治疗相关不良反应发生率相似（P=0.96）。说明加倍剂量埃克替尼增加的不良反应多数温和。19Del-RD组有1例患者终止了研究治疗，而L858R-HD组有6例患者由于治疗相关不良反应而需要暂停用药。
综上，对于L858R突变尤其是有脑转移的患者来说加倍剂量埃克替尼是一个疗效不错，不良反应可耐受的治疗方案，更加可喜的是埃克替尼一线治疗是医保报销的，患者每月自付费用不过几百块，即使加倍剂量费用负担也不大，可以说非常有性价比的。
03总结
个性化治疗时代，L858R突变与19del突变的一线治疗方案是不一样的，达可替尼治疗亚裔L858R突变可能有较大的总生存获益，但可能需要降低起始剂量保证患者的生活质量，此外达可替尼对脑转移的控制能力尚不明确，费用也较高。
埃克替尼加倍剂量治疗L858R突变，尤其是脑转移患者可以显著提高无进展生存期获益，不良反应易于耐受，而且费用低廉，是临床上很实际的治疗方案。
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