题图
续上期（连载之九）
长篇连载（9）：
2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览
——“神药之父”迈克尔·索非亚（Michael Sofia）
1、本诺奖遗忘的人
2020年10月5日，本年度诺贝尔生理学或医学奖尘埃落定，三位在丙型肝炎病毒（简称HCV）发现过程中做出重大贡献的科学家哈维·阿尔特（Harvey J.Alter））、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·莱斯（Charles Rice）获此殊荣。
获奖者
每年的诺奖颁奖总会引起讨论纷纷，大家议论最多的话题恐怕就是“为什么XXX没有获奖”？
今年也例外，不少人为丙肝治疗神药——索非布韦（英文名：sofosbuvir商品名：Sovaldi）——的发明人迈克尔·索非亚（Michael Sofia）未能获奖感到遗憾。
索非亚是化学背景出身的药物学家，于2005年开始研究丙型肝炎特效药，最终发明索非布韦，一举攻克丙肝治疗难题。
药物本身以索非亚的名字命名，充分说明了他的科学贡献。
索菲亚也因研发能够治愈丙肝的重磅药物，而于2016年荣获荣获了素有“诺奖风向标”之称的拉斯克医学奖（AlbertLasker Award）。该奖项旨在表彰在医学领域做出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员。
2016年拉斯克医学奖奖杯
北京大学教授饶毅则认为，“今年诺贝尔医学奖有奇怪之处”：奇怪之一是今年诺奖没有包括发现治疗丙肝药物的科学家，而丙型肝炎最突出的是其治疗以及对于生物技术产业的影响。
北京大学教授饶毅
中科院巴斯德研究所病毒性肝炎研究组组长钟劲对记者表示，“这次的奖项主要强调丙肝病毒的发现和分子克隆。丙肝研究的其他方面没有涉及，有些可惜，比如抗病毒药物研发。2016年，拉斯克奖除了莱斯外还有两位获奖者，他们也都值得获诺奖。”
就在3年前，丙肝感染还几乎无药可治，多半是通过会带来副作用的药物进行治疗。对于很多患者而言，治疗效果并不显著。索非布韦的重磅上市，使得丙肝从难以治愈的疾病转变为仅需几个月就可以治愈的疾病。当其与其他药物配合使用时起效更快，副作用更少，成功率更高。大约95%的普通患者均可被索非布韦治愈。
2、学生时代的科学兴趣
索菲亚来自一个普通的家庭，当时家里没有一个人从事科学或医学的相关工作。他的父亲是一名理发师，母亲则是一名公司职员，他们几乎没接受什么教育。不过，索菲亚在很小的时候就开始对科学感兴趣。他喜爱在图书馆浏览一些有关历史上著名科学家（如牛顿和伽利略）的书籍，并且沉迷于发现学习、探索新知识和新事物。
当时索菲亚家并不富裕，所以每逢圣诞节他只能挑选一件礼物，有时是一台望远镜，有时是一台显微镜，有时则是一套化学实验装置。他的兴趣可以说是就此得以继续发展。
连载之九
在小学时，索菲亚就凭借“雷达的工作原理”这个项目赢得了科学竞赛。随后他就读于巴尔的摩的一所以数学、科学和工程著称的磁石学校。这样的学校在当时，也就是20世纪70年代中期，可算得上是独具特色的存在了。而他对数学和科学的兴趣，也正是从这里得到发展。
索非亚拥有雄厚的化学背景，这是他最终取得成功的关键。
1980年，索非亚获得康奈尔大学化学学士学位；1984年又获得伊利诺伊大学香槟分校有机化学博士学位，主要研究丝氨酸蛋白酶*制剂抑**设计、合成及作用机制，为将来药物研发奠定了基础。
3、跳槽到一家小公司
索非亚一直对药物研发充满兴趣，随后职业生涯也主要在公司度过。
1986年开始，索非亚先后在利来公司、百时美施贵宝公司等开展新药研究，参与了降低胆固醇、治疗哮喘相关炎症等药物的开发过程，这些丰厚的履历为下一步的成功提供了保证。
1998年，美国埃默里大学（Emory University）两位科学家沙尼兹（Raymond schanizi）和莱奥塔（Dennis Liotta）成立了一家小型制药公司——法玛赛特（Pharmasset），致力于抗病毒药物的开发，丙肝药物属于重要组成部分。
长篇连载
2005年，索非亚博士从工作了6年之久的百时美施贵宝离职，加入了初创公司法玛赛特。当时的法玛赛特只有15名员工，资金有限，没有自己的实验室，设备也极为紧缺。
从令人羡慕的大公司跳槽到名不见经传的小公司，在外人看来，索非亚博士的这个决定简直不可理喻。
然而，索非亚却对将来充满信心。“在一个无人造访的地方探险、建立一支全新的研究团队，并在令人激动的新兴领域工作胜，过了对于风险和不确定性的担心”，索非亚博士在著名的《细胞》（Cell）杂志上说道。
索非亚觉得，大公司在药物研发方面过于死板，不适合创新。反而一些小公司“船小好调头”，更适于新药研发。
4、小公司的大突破
对丙肝病毒（简称HCV）而言，其致病机理并不复杂，那就是永不停息地繁殖。对亲代HCV而言，繁殖的关键一步在于给子代病毒制备出一套遗传物质（RNA），RNA的制造需四种原料分子是核苷酸，分别为ATP、GTP、CTP和UTP，然后在一种被称为RNA聚合酶的帮助下完成。
根据病毒的单链RNA分子的核苷酸序列，RNA聚合酶将原料核苷酸一一连结起来，形成新的病毒RNA。丙肝病毒有许多不同的基因型，彼此之间差异很大，但是这些不同基因型的RNA聚合酶则十分相似，这意味着，只要找到一种能抑制RNA聚合酶活性的药物，就可能对各种基因型的病毒都有效，起到事半功倍的效果。
丙肝病毒
换句话说，如能找到一种理想的原料类似物，该物质在HCV制造下一代RNA时“蒙骗”过RNA聚合酶，并“以假乱真”地代替正常原料掺入，一旦操作成功则可导致RNA制造的失败，HCV就丧失繁殖能力，好似“绝育”一般，疾病自然得以治疗。
这一策略可称为“移花接木”，开发出的药物被称为核苷酸类似物。这在药物研究史上不乏先例，如1987年第一个被批准用于艾滋病治疗的叠氮胸苷（AZT，又名齐多夫定），就是一种核苷酸类似物。
本文主人公索菲亚
为此，法玛赛特公司开始借助HCV体外培养系统，筛选具有抑制HCV的RNA制造作用的核苷酸类似物，将这些候选物统称法玛赛特小分子*制剂抑**（Pharmasset small inhibitor,PSI），并对不同化合物进行编号。在化学家克拉克（Jeremy Clark）的带领下，最终筛到PSI-6130。
PSI-6130可在肝细胞内转换为一种和UTP非常相似的化合物，最终达到抑制HCV繁殖的目的。
法玛赛特公司随后在动物模型上进行测试，效果出奇理想，几乎完全抑制了HCV的繁殖，并几无副作用。
5、拯救“PSI-6130”
这一喜人成绩自然促使法玛赛特开展Ⅰ期临床，但这次结果却令人沮丧。口服后的PSI-6130很大比例在肠道内被代谢失活，无法进入人体发挥疗效，从而意味着PSI-6130没有临床实用价值。
眼看这一“完美”化合物就要胎死腹中，关键时刻一位科学家的加入挽救了PSI-6130的命运。
索非亚首先对法玛赛特公司新药研发的状况进行了全面的了解，对暂时“陷入困境”的PSI-6130产生了浓厚的兴趣。经过细致入微地分析后得出结论：
PSI-6130很值得“抢救”。
在索非亚眼中，PSI-6130是一个好的候选药，但结构存在问题，最大的问题在于无法有效地到达指定部位（受HCV感染的肝细胞）。因此只要对其结构进行修饰，能顺利通过药物吸收和运输过程的重重关卡即可。
长篇连载之九
6、抛弃“PSI-7851”
索菲亚与合作伙伴们不懈努力，找到了核苷类似物起作用的机制——在人体内，直接抑制病毒RNA聚合酶的是PSI-6130等核苷类似物的代谢产物。然而除了有效成分外，PSI-6130在代谢的过程中会产生一系列没有活性的代谢物，降低了有效成分的浓度，这也就是为何它效力不佳的原因。如果直接提供这些有效成分的前体，是否就能提高药物的效力呢？
理论上可行，然而在实际操作中却有着不小的困难：有些前体很难进入细胞，更别提从胃肠道吸收了。此外，不稳定的结构也阻碍了这些前体应用的前景。为了解决这些问题，索非亚博士和他的团队对前体药物进行了一系列的改造，让它们能被胃肠道吸收，完整地进入肝脏，并在肝细胞中转化为有效成分，选择性地在肝脏内起效。
索菲亚
基于这样的一些设想，他们为公司带来了“PSI-7851”这款候选药物。
在临床前试验中，“PSI-7851”展现出了所有人期盼的特性，并验证了这一思路在人体中的可行性。一时，整个公司都对它的潜力极为兴奋。
PSI-7851一度让人们看到了研发成功的希望
而索非亚博士依旧保持了冷静：“在新药研发领域，你能做各种临床前的试验来验证候选药物的潜力，但最终，它们还是要在人体内验证疗效与安全性。然而太多临床前的候选药物没法顺利转化到临床。”
而事实也印证了担忧。尽管“PSI-7851”疗效喜人，它的合成步骤却无法得到有效的控制，因此会形成一系列异构体，这会为它带来各种预料外的效应。显然，“PSI-7851”不是索非亚博士在寻找的丙肝特效药。
在黑暗中，科研团队看到了前方的曙光。既然问题在于无法控制合成的化合物结构，那就开发一种新的合成方法。
索非亚随后启动PSI-6130升级计划，制造出了一系列PSI-6130的修饰物，并试图从中筛选出更加完美的化合物。
经过两年努力，最终于2007年发现了PSI-7977。它是PSI-7851的异构体之一，合成过程能被严格控制，因此没有结构方面的问题。此外，研究团队成功地获得了这款新药的结晶，也更深入理解了它的作用机理。
在先进的合成工艺下，PSI-7977规避了PSI-7851的问题
临床试验显示PSI-7977具有理想的吸收效果，并且能在肝脏中代谢出PSI-6130以发挥疗效。进一步大规模临床实验发现，PSI-7977联合干扰素和病毒唑，或只联合病毒唑进行12周治疗，丙肝患者可达到治愈效果，如此神奇效果几乎令人难以置信。
在一项2期临床试验中，PSI-7977与利巴韦林联合用药12周后，对丙肝2型与3型患者的治愈率可达到100%。这彻底变革了丙肝的治疗——它是首个无需干扰素，就能高效治愈丙肝的治疗方案。此外，它没有严重的副作用，耐药性也很难产生。
索非布韦抑制丙肝病毒作用原理
除了索非布韦，还有另一种药物雷迪帕韦（ledipasvir）同样是经由复制子系统筛选得到，但针对的靶标是丙肝病毒的另一种蛋白质NS5A。这两种药物联用，只需经过8至12周的治疗，94%至99%的病人都能清除病毒，彻底痊愈，而且副作用极低。
当索非亚在一个专业会议上首次披露这一成果时，全场鸦雀无声。盯着屏幕上显示的数据，另一家公司的一个与会者喃喃地自言自语：“比赛结束了……”
著名医药制造公司吉利德（Gilead）科技公司敏锐地抓住了商机，于2011年11月以112亿美元收购了法玛赛特。
2013年12月6日，美国FDA正式批准PSI-7977联合病毒唑用于丙型肝炎的治疗。
美国加州福斯特城，吉利德科技公司办公楼。
美国加州福斯特城，吉利德科技公司办公楼。
为纪念索非亚在PSI-7977开发过程中的重要贡献，而将PSI-7977分子重新命名为索非布韦（sofosbuvir，也有翻译为索福布韦等其他名字，名字来源参考了索非亚博士的姓氏Sofia），商品名索瓦迪（Sovaldi）。索非亚也因为这一重大贡献分享了2016年美国拉斯克临床医学奖。
2016拉斯克临床医学奖获得者
吉利德科技公司
与此同时，索非布韦顺理成章地成为吉利德科技公司的主打药物。索非布韦的销售为吉利德公司带来滚滚财源。2014年第一季度索非布韦销售额就超过了20亿美元，而全年的销售额更是高达100亿美元。吉利德乘胜追击，在索非布韦的基础上开发出了一系列丙肝治疗组合药，从而达到了进一步提升治疗效果的目的。
索菲亚
8、尾声
索非布韦的推出无疑为众多丙肝患者带来了福音。丙肝死亡人数在美国曾一度超越艾滋病死亡人数，12周用药（每天1片索非布韦及其他联合药）就可实现丙肝的治愈，使这种长期无疫苗可用、无特效药物治疗的疾病从根本上得以解决。因为部分丙肝患者可进一步发展为肝硬化和肝癌，所以索非布韦在一定程度上也可看作肝癌预防药。
在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。基于这款重磅丙肝新药给公共卫生带来的变革，2016年的拉斯克临床医学奖将荣誉授予了创立丙肝病毒培养细胞系的莱斯教授与巴滕施拉格教授，以及带领团队研发出索非布韦的索非亚博士。拉斯克奖是美国的科学最高奖，这一殊荣也肯定了他们为人类健康做出的杰出贡献。
虽然索非布韦作为丙肝治疗神药得到了众多患者的称赞，但高昂的费用仍让许多丙肝患者望而却步。在美国，为期12周的索非布韦治疗花费高达8.4万美元，这是许多家庭都较难接受的价格。可喜的是，目前印度等国已有仿制药销售，价格只有800到1000美元（一个治疗周期），从而为众多发展中国家的丙肝患者带来了希望。
被称之为“神药”
丙肝治疗特效药的诞生过程充分说明，成功的转化医学研究和药物开发离不开坚实的基础研究。研制抗丙肝病毒药的巨大成功，为人类消除丙型肝炎带来了曙光。2016年，世卫组织（WHO）制定了预防和治疗*管双**齐下，到2030年在全球基本控制乙型肝炎和丙型肝炎的规划。
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（1）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（2）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（3）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（4）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（5）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（6）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（7）
长篇连载：2020年诺贝尔生理学或医学奖全方位博览（8）
作者奇云的头条号《奇云空间》（敬请点击关注）
#2020诺贝尔奖#