2020 ASCO-GU上公布的最新研究为预测mHSPC患者治疗的长期预后带来指导。
今年2月中旬，一年一度的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU 2020）在美国旧金山顺利召开，约4500名来自全球各地致力于泌尿肿瘤临床与基础研究的学者专家共聚一堂，以全新的视角聚焦该领域的热门话题，并就提高泌尿系统恶性肿瘤的患者关怀和疾病治愈问题进行了深入的探讨。
那么对于临床上常见的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，如何通过早期的疾病指标监测来预测患者的长期预后，从而更好地制定后续治疗方案，增加患者的治疗获益呢？大会中有许多关于患者预后指标的报道，本次选取4篇相关内容进行分享。
【Abstract 18】 PSA变化情况预测阿比特龙治疗mHSPC患者的预后 [1]
该研究纳入了134例使用雄激素剥夺治疗（ADT）联合阿比特龙和泼尼松（AAP）治疗的mHSPC患者[117例未进展，17例已进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）]，监测患者在第0、3、6、9和12个月时的前列腺特异抗原（PSA）变化情况，并评估PSA变化和长期生存的关系。
研究结果显示，接受AAP治疗的患者的中位基线PSA是15.0ng/mL，在前3个月平均下降了98.2%，在3-9个月时降速变缓，并在第9个月达到稳定，中位至PSA<0.03的时间是11个月，12个月时未进展为mCRPC的患者比例为86.7%（95%CI: 79.2-94.1）。
与尚未进展的患者相比，进展为mCRPC的患者在任何时间测得的PSA水平更高，PSA下降在6个月时达到稳定。与3个月时PSA下降<98%的患者相比，在3个月时PSA下降≥98%的患者的无CRPC生存时间显著更长；12个月的未进展比例分别为69.9%和94.9%。这一结果提示，阿比特龙治疗mHSPC患者3个月时的PSA下降幅度可以作为疗效评估的预测指标。
图1：AAP治疗后患者的PSA变化情况（未进展为CRPC vs 已进展为mCRPC）
图2：AAP治疗后未进展为mCRPC的患者比例（3个月时PSA下降≥98% vs PSA下降<98%）
■ 专家点评
目前在临床中，ADT联合阿比特龙和泼尼松已经成为治疗高危mHSPC患者的标准治疗方案，从LATITUDE研究中可以看到，患者的中位PSA进展时间长达33.2个月，中位总生存期（OS）长达53.3个月[2]。在临床上对患者进行治疗时我们往往比较关心，如何快速判断阿比特龙对患者是否有效呢？哪些患者更容易进展为CRPC？
这一研究分析了使用阿比特龙治疗的mHSPC患者的PSA变化情况与无CRPC生存时间之间的关系，结果提示治疗3个月时PSA的应答情况越好，下降的幅度越大，则患者可以维持更长的时间不进展为mCRPC。这也提醒我们在对mHSPC患者的治疗中，应进行密切的随访，及时关注患者的PSA水平变化和潜在的进展风险，在进展后及时调整治疗方案。
【Abstract 46】初诊转移 vs 接受过局部治疗的mHSPC患者的预后[3]
既往有一项真实世界研究数据提示，初诊转移的mHSPC患者与接受过局部治疗的mHSPC患者相比预后更差[4]。为了验证这一结果，美国Andrew教授等人发起的这项回顾性研究纳入了接受ADT、ADT联合化疗或新型内分泌治疗的396例mHSPC患者，其中242例初诊即转移，154例接受过局部治疗后进展为mHSPC。
在诊断为mHSPC时，初诊转移的患者与接受过局部治疗的患者相比更年轻、中位PSA水平、Gleason评分和碱性磷酸酶（ALP）水平更高，而且在经过治疗后的无进展生存期（PFS）和OS显著更短。
图3：新诊断和接受过局部治疗的mHSPC患者的PFS（左）和OS（右）结果
此外，本研究还对患者的肿瘤组织进行了基因测序，结果显示，初诊转移的患者与接受过局部治疗的患者相比具有更高的基因突变频率，包括TP53（35% vs 32%）、PTEN（31% vs 18%）、SPOP（14% vs 2%）和BRCA2（10% vs 5%）。
表1：新诊断和接受过局部治疗的mHSPC患者的基因突变情况
这一研究结果再次验证了在真实世界中，初诊即转移的mHSPC患者与接受过局部治疗进展的mHSPC患者相比预后更差，同时基因突变频率更高，这些数据可能给临床医生进行治疗选择时提供参考。
■ 专家点评
流行病学研究结果显示，中国有54%的前列腺癌患者在初诊时就已经存在骨转移[5]。那么这些初诊转移的患者与早期发现并进行了根治性手术或放疗后再次进展的患者相比，其预后是否会因为诊断时机的贻误而受到影响呢？
这项来自美国的研究对比了初诊转移和局部进展的mHSPC患者的预后，结果显示，初诊转移的患者疾病进展显著更快，生存时间显著更短，而且具有更高的基因突变频率。这提示我们在临床中，一方面要加强PSA的筛查，提高早期前列腺癌的诊断率； 另一方面针对初诊转移的患者，应该尽早给予积极的治疗，比如ADT联合阿比特龙和泼尼松等有明确循证医学证据的治疗方案，从而延缓患者的疾病进展，延长生存时间。
【Abstract 107】肿瘤负担与mHSPC患者早期治疗的关系[6]
这项回顾性研究纳入了679例mHSPC阶段接受ADT治疗并进展为mCRPC的患者，根据肿瘤负荷分为高肿瘤负荷（定义：4处以上骨转移，且其中一处在脊柱内和/或内脏转移）和低肿瘤负荷两组，回顾性对比了两组患者的mCRPC进展比例、未进展为mCRPC的生存时间（CRPC free survival）和进展到mCRPC后的总生存时间（OS-CR，去势抵抗后总生存）。
研究结果显示，截至分析时，分别有119例（52%）低肿瘤负荷患者和319例（71%）高肿瘤负荷患者进展为mCRPC的患者。与低肿瘤负荷患者相比，高肿瘤负荷的患者mCRPC进展比例显著更高，未进展为mCRPC的生存时间显著更短（p<0.01）。但是两组间OS-CR无显著差异，多变量Cox回归分析结果也显示，肿瘤负荷和OS-CR之间无显著相关性（HR=1.14, p=0.52）。
这一回顾性研究提示，低肿瘤负荷的mHSPC患者的OS-CR与高肿瘤负荷的患者同样表现较差，因此即使是低肿瘤负荷的mHSPC患者，在一线时也需要积极的干预和治疗。
■ 专家点评
尽管以往已经有几个大型三期临床研究报道了mHSPC患者早期治疗可以获得显著的获益，比如阿比特龙的LATITUDE研究、阿帕他胺的TITAN研究等[2,7]，但对于低风险或低瘤负荷的患者，一直存在是否过度治疗的担忧。
这项来自日本的研究对比了高肿瘤负荷和低肿瘤负荷的mHSPC患者的预后情况，结果显示，虽然低肿瘤负荷的患者进展到mCRPC的时间较长，但是一旦进展为mCRPC，其预后和高肿瘤负荷的患者进展后同样差。这提示我们，临床上即使遇到低肿瘤负荷或低转移风险的mHSPC患者，也应该考虑尽早给予更积极的治疗，以延缓其进入mCRPC的时间，从而延长患者的生存。
而本次大会也报道了阿帕他胺的三期临床研究TITAN的高低风险分层的获益情况，结果显示一线ADT联合阿帕他胺治疗对高/低风险，高/低肿瘤负荷的mHSPC患者均带来显著的生存获益[8]。
【Abstract 213】至CRPC时间对mHSPC患者生存的影响[9]
这是一项纳入了14个中心共283例患者的回顾性研究，患者在mHSPC阶段接受了ADT治疗后进展为mCRPC，根据至去势抵抗的时间（TCR）分为TCR＜12个月和TCR≥12个月两组，分别有137例和146例患者，研究对比了两组患者的OS和OS-CR，并探索了新型内分泌治疗和化疗两种一线治疗方案的获益情况。
研究结果显示，总体患者的中位进展为CRPC的时间是12个月。TCR<12个月的患者与TCR≥12个月的患者相比略有差异，包括年龄更小，基线病变范围略大，血红蛋白较低，乳酸脱氢酶（LDH）较高，淋巴结转移比例更高等，而OS和OS-CR都显著更短。此外，无论至CRPC时间的长短，mHSPC一线接受化疗方案的患者无法改善OS-CR。
多变量Cox回归分析结果还显示，对于TCR<12个月的患者，mHSPC一线选择新型内分泌治疗与化疗相比，可以显著改善后续的生存获益（OS-CR）；对于TCR≥12个月的患者，mHSPC一线选择新型内分泌治疗与化疗相比，有改善后续的生存获益的趋势。
图4：mHSPC患者的OS（左）和OS-CR结果（右）
表2：多因素Cox回归分析mHSPC患者进入CRPC后的OS结果
■ 专家点评
这也是一个来自日本的研究，比较了患者进展为mCRPC时间的长短和生存预后之间的关系，结果显示mHSPC基线时年龄小、存在淋巴结转移、病变范围大、血红蛋白低、LDH高的患者更容易进展为mCRPC，且如果患者在1年内进展为mCRPC，则其长期预后显著更差。对于这些预后更差的患者，在mHSPC阶段一线选择新型内分泌治疗，可以比化疗带来显著更好的后续生存获益；而对于1年后进展为mCRPC的患者，一线选择新型内分泌治疗，也可带来更好的获益趋势。
在实际临床中，无论是阿比特龙还是多西他赛，都是mHSPC患者较好的治疗选择。前期有英国的STAMPEDE研究的直接对比结果显示，阿比特龙治疗mHSPC患者与多西他赛相比，可以显著延缓患者的疾病进展[10]，改善生活质量[11]；而该研究结果再次验证了STAMPEDE研究的结论，这为临床医生在对mHSPC患者进行治疗方案选择时提供了更多的循证医学证据。
专家简介
林天歆教授
林天歆教授，中山大学孙逸仙医院副院长，泌尿外科副主任，三级教授，二级主任医师，博士生导师。中华医学会泌尿外科学分会委员/副秘书长、广东省医学会泌尿外科学分会候任主任委员、CUA微创学组委员、广东省医学会泌尿外科学分会副主任委员、中华泌尿外科杂志编委、《Journal of cancer research update》编委。长期致力于表观遗传调控膀胱癌、前列腺癌进展、转移机制研究，擅长泌尿系肿瘤微创诊治，尤在膀胱癌、前列腺癌的腔镜治疗有较高造诣。2010年获教育部新世纪人才称号，2008年获教育部科技进步奖一等奖（第二负责人），2012年获广东省科技进步奖一等奖（第二负责人），2016年广东省“珠江学者”特聘教授，2017年科技部科技创新领军人才，2018年国家杰青，2019年万人计划中青年科技创新领军人才，2019年合成生物学国家重点研发专项首席科学家。
参考文献
[1]The association between PSA pattern changes and progression in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) treated with abiraterone and prednisone. 2020 ASCO GU. Abstract 18.
[2]Fizazi K, et al. Lancet Oncol. 2019 ;20(5):686-700.
[3]Response to systemic therapy and survival outcomes in de-novo (D1) metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) versus mCSPC with prior local therapy (D0). 2020 ASCO-GU. Abstract 46.
[4]Franchini E, et al. Prostate. 2018, 78(12): 889-895.
[5]马*光春**等. 中华外科杂志, 2008, 46(12):921-925.
[6]Association of tumor burden with the eligibility of upfront therapy in patients with castration-naïve prostate cancer: A multicenter retrospective study. 2020 ASCO GU. Abstract 107.
[7]Chi K, et al., N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):13-24.
[8]Apalutamide (APA) for metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) in TITAN:Outcomes in patients (pts) with low- and high-risk disease. Mustafa O, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 87.
[9]The impact of time-to-castration resistance on survival in patients with metastatic hormone-naïve prostate cancer: A multicenter retrospective study. 2020 ASCO GU. Abstract 213.
[10]Sydes M, et al. Annals of Oncology. 2018; 29: 1235–1248.
[11]Comparative quality of life in patients randomized contemporaneously to docetaxel or abiraterone in the STAMPEDE trial. 2020 ASCO-GU. Abstract 14.