房颤合并心衰是心内科的常见病，10%~30%的慢性心衰患者可能合并房颤，房颤可导致心功能进一步恶化，两者互为因果。对于房颤合并心衰的卒中预防，应如何选择口服抗凝药呢？
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病例简介
患者为一名82岁的女性，因呼吸急促和心动过速而就诊。检查发现，患者血容量过多，并有房颤伴快速心室反应。入院后给予静脉注射利尿剂和口服β受体阻滞剂治疗。经胸超声心动图显示，左心室功能轻度减退（射血分数45%），左心房轻度扩张。
患者既往有阵发性房颤、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停病史。几年前，患者在服用华法林和阿司匹林时发生了需要输血治疗的胃肠道出血，出血来源不清楚，但此后接受阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）预防卒中，未再发生出血。
患者的肌酐水平为1.3 mg/dL，体重75 kg。甲状腺检查无异常，去年进行的负荷试验结果为阴性。患者自述，在过去几个月内多次出现类似的症状，包括呼吸短促和心动过速，体重增加和下肢水肿，不过情况没那么严重。
患者入院后接受了急性心衰的药物治疗，包括静脉利尿和β受体阻滞剂控制房颤心室率。患者仍有房颤的症状，由DAPT转为阿哌沙班5 mg，每日两次。血容量恢复正常后，经食管超声心动图检查未发现左心耳血栓，而后心律恢复为正常窦性心律。
患者出院后服用阿哌沙班、美托洛尔、赖诺普利和呋塞米，并开始使用胺碘酮进行短期节律控制，未来可能会导管消融房颤。当启动阿哌沙班时，停用阿司匹林和氯吡格雷。
病例讨论
1. NOAC的选择
患者的CHA2DS2-VASc评分为5分：性别（1分），年龄≥75岁（2分），高血压（1分）和心衰（1分）。因此，她需要口服抗凝治疗（OAC）以预防卒中。
非维生素K口服抗凝剂（NOAC）已被证明至少在预防卒中方面与华法林一样有效，而且出血风险较低。NOAC的剂量通常比华法林更直接，而且NOAC的相互作用更少，剂量调整因药而异。
然而，患者在接受华法林和阿司匹林的联合治疗时，曾发生胃肠道出血。众所周知，抗血小板治疗与任何OAC同时进行都会增加出血风险，在没有强适应证的情况下应避免同时使用。该患者没有明确的抗血小板治疗适应证，在没有抗血小板治疗的情况下，OAC的耐受性可能会更好。
患者后来接受了DAPT以预防房颤卒中，这一策略在ACTIVE临床试验项目中进行了验证。由于维生素K拮抗剂在预防血栓栓塞方面优于阿司匹林+氯吡格雷，因此ACTIVE W试验提前终止。值得注意的是，DAPT组的大出血率并未显著降低。在更现代的试验中，AVERROES研究人员将阿哌沙班与阿司匹林在不能耐受（或拒绝）华法林预防卒中的房颤患者中进行了比较。同样，口服抗凝药物（阿哌沙班）在预防血栓栓塞事件方面优于抗血小板治疗。虽然该研究未对出血进行足够的评估，但与阿司匹林相比，阿哌沙班的出血率没有增加。迄今为止，尚没有类似的大型随机试验对其他NOAC与阿司匹林进行比较。
本例患者采用了标准剂量的阿哌沙班进行治疗；虽然患者的年龄≥80岁，但由于体重（> 60 kg）和肌酐水平（肌酐<1.5 mg/dL）是两个高风险标准，不支持减少剂量。最新的数据表明，药物剂量不适当，尤其是阿哌沙班的剂量不足，可能会增加卒中和其他心血管事件的风险。
在四种NOAC中，阿哌沙班和依度沙班在各自的3期试验中大出血明显少于华法林，这一优势在老年患者中也可见到。根据Cockroft-Gault公式，患者估算的肌酐清除率为39.5 mL/min。
依度沙班是一种每日一次的Xa因子*制剂抑**，50%经肾脏清除，因此在该患者中使用需要剂量调整（因为CrCl<50 mL/min）。根据ENGAGE AF-TIMI 48试验，将剂量从标准剂量60 mg/d降至30 mg/d。还应注意的是，ENGAGE AF-TIMI 48试验的药代动力学和药效学数据的独特、深入分析，支持了该药的临床剂量策略。
之所以不首选达比加群和利伐沙班较，是因为它们在各自的试验中，老年患者的大出血率均较高。
如果患者接受利伐沙班治疗，应减量至15 mg/d。对ROCKET -AF试验和各试验的异质性分析发现，与华法林相比，利伐沙班与胃肠道出血风险增加有关，因此不是该患者的最佳选择。
如果患者接受达比加群治疗，由于估算的肌酐清除率>30 mL/min，因此不用减少剂量，除非同时服用决奈达隆或酮康唑（强效P-gp*制剂抑**）。在不使用P-gp*制剂抑**的情况下，150 mg每天两次是美国房颤患者预防卒中的有效剂量。目前，美国指南建议密切关注达比加群在肾功能受损患者中的应用，特别是高龄患者，欧洲指南支持对剂量进行调整。RE-LY试验对110 mg每天两次的调整剂量进行了研究，但在美国这一剂量未被批准使用。美国食品和药物管理局（FDA）以不恰当的低剂量和血栓栓塞事件可能过多为由没有批准，并且有些数据表明存在这种风险；但是，在美国，减量可用于其他适应证。
2. 节律控制
患者开始使用胺碘酮进行节律控制，其相互作用主要归因于对P-gp和细胞色素P-450 3A4的抑制作用。与华法林相比，几项针对NOAC主要临床试验的事后分析未能证明与临床相关的相互作用，其形式是胺碘酮与批准的NOAC剂量联用增加不良事件风险。事实上，试验一般不要求在这种情况下调整剂量，因此药品说明书中也未提到。然而，那些事后的亚组分析可能不足以发现这种影响；美国的最新指南强调了这种不确定性。目前的欧洲指南不支持在没有复杂因素的情况下，与胺碘酮同时使用调整NOAC的剂量。
患者最终应该进行导管消融吗？新的证据表明，在伴有心衰的患者中应更积极地使用导管消融治疗房颤。大多数观察性数据和一些临床试验数据显示，在房颤消融围手术期使用NOAC与华法林一样安全和有效，在此期间，卒中和出血风险明显增高；关于这一问题的其他临床试验数据即将公布。由于患者的CHA2DS2-VASc评分为5，当前指南不支持消融后停用OAC，无论当时的房颤负担如何。
小结
对于房颤的卒中预防，NOAC已被证明在各种情况下都是安全有效的，并且通常比华法林更容易管理。然而，在不同NOAC的剂量和管理方面，仍有独特的考虑因素，这可能会影响临床决策和结局。
医脉通编译自：NOACs for Preventing Stroke in AF - Medscape - Jan 23, 2019.