本文来源：中华糖尿病杂志, 2023,15(1) : 1-5.
本文作者：何清华 郭立新
国际糖尿病联盟发布的全球糖尿病地图报告（第10版）显示，2021年全球20~79岁成人糖尿病患病率为10.5%，糖尿病患病率随着年龄增加逐渐上升，75~79岁人群患病率高达24.0%。随着全球人口老龄化，老年糖尿病患者比例越来越高，糖尿病已成为老年人致残的前五位病因之一。肌少症主要表现为机体各个肌肉群质量少、力量弱、功能减退、躯体稳定性下降、易跌倒骨折，严重影响患者的生活质量。原发性肌少症与增龄相关，年龄≥65岁群体均是肌少症的高危人群。由于肌少症与糖尿病的危险因素叠加，常作为共病存在，糖尿病患者肌少症患病风险增加，出现肌少症的年龄更早，而肌少症与老年糖尿病及其慢性并发症密切相关。老年糖尿病合并肌少症是促进老年衰弱的重要原因，《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》建议对所有老年糖尿病患者进行肌少症和衰弱的评估，尽早干预，改善预后。本文从肌少症的流行病学、发病机制、诊断和防治策略方面逐一论述，旨在提高临床医师对该病的认识，并倡导开展更多的研究。
一、老年糖尿病与肌少症患病率高，对代谢影响巨大
糖尿病患者肌少症发生率明显升高，一旦出现肌少症又会加剧糖代谢异常。研究发现，与年龄匹配的正常对照组相比，老年糖尿病患者的肌量、肌力以及躯体功能均受到影响。糖尿病患者肌量和肌力丢失与糖尿病病程和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）呈正相关。日本老年糖尿病患者肌少症患病率为15.3%，中国为14.8%，韩国糖尿病患者低肌肉含量患病率比非糖尿病者增加了2倍。我们开展的针对北京地区糖尿病患者的调查研究显示，75岁以上的老年人低肌肉量的发生率为32.4%，低肌力的发生率为59.8%，糖尿病合并肌少症的发生率为25.5%。肌量丢失会导致代谢异常加剧，且肌少症独立于肥胖，与糖代谢不良有独立相关性。韩国的一项研究显示，肌肉含量下降的患者罹患糖尿病的风险增加1~2倍，合并肌少症的老年糖尿病患者糖代谢异常更加严重、营养状态更差，也更易合并骨质疏松和跌倒，肌少症与肥胖并存（少肌性肥胖）将进一步增加糖尿病和代谢综合征的风险。糖尿病与肌少症互为因果，常作为共病存在于同一个体，增加各种不良事件的发生风险。
二、老年糖尿病合并肌少症的共病机制
1.胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是糖尿病与肌少症共病的重要的病理生理基础。研究发现，胰岛素抵抗严重的老年男性在5年内丢失瘦组织风险增加了1倍，随着胰岛素抵抗程度的增加，老年男性的步速逐渐下降，老年女性胰岛素抵抗与握力呈负相关。胰岛素抵抗一方面通过阻断磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路信号转导，使蛋白质合成过程受抑制，肌蛋白合成下降，肌肉萎缩；另一方面抑制葡萄糖转运体4从储存囊泡向质膜移动，使肌糖原合成减少，肌肉供能不足，导致肌力下降；此外，胰岛素抵抗还能诱导细胞自噬、线粒体功能退化造成肌力下降。糖尿病患者线粒体缩小，而线粒体体积与血糖清除率低及胰岛素抵抗密切相关，线粒体电子转运链功能减弱，导致能量生成障碍，进而引起骨骼肌功能异常。
2.肌肉脂肪浸润：肌肉脂肪浸润包括肌肉间和肌肉内脂肪（inter- and intra-muscular adipose tissue，IMAT）浸润，是促进糖尿病与肌少症共存的重要原因。IMAT由非收缩组织组成，脂肪渗入骨骼肌会影响骨骼肌的收缩能力，IMAT比瘦组织更能预测老年人的行动能力。肌量丢失和肌力减弱与老年人肌间脂肪增加有关，肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者大腿IMAT量高于体重正常的对照组，IMAT与胰岛素抵抗显著相关，同时也是体能下降和跌倒风险增加的独立预测因子。IMAT在肌少症和老年糖尿病之间发挥了重要作用，未来有望成为一项重要的评估疗效的指标。
3.血糖稳态失衡：血糖稳态失衡是加剧老年糖尿病患者肌量丢失和功能下降的重要原因，HbA1c升高是老年糖尿病患者肌少症和握力下降的独立危险因素。研究发现，HbA1c≥8.5%与老年男性T2DM患者下肢肌肉含量下降和低体能显著相关，随着HbA1c的升高，膝伸肌力量逐渐下降。血糖升高会导致蛋白质降解增多、合成减少，而蛋白质代谢失衡会加速恶化肌肉健康。糖尿病周围神经病变使运动终板减少，可导致肌肉消耗和远端骨骼肌无力，是体能下降的独立危险因素；糖尿病相关的骨骼肌微循环障碍和肌肉缺血再灌注可加重肌力下降和蛋白质丢失。慢性炎症状态及糖基化终末产物增加可抑制肌肉蛋白合成，加速蛋白分解，导致肌肉量和肌力下降，具体机制尚需更多研究。
三、肌少症的定义和诊断标准亟待统一
欧洲老年肌少症工作组在2010年发布了肌少症定义，并在2019年进行了修订，诊断肌少症不仅要有肌量减少，还要有肌力和（或）躯体功能的下降。亚洲肌少症工作组（Asia Working Group for Sarcopenia，AWGS）在2014年发布了亚洲肌少症共识，在2019进行了修订。AWGS 2019的亮点是制定了适合不同级别机构的评估流程，提倡早识别早干预。社区机构可采用简易五项评分问卷（strength-assistance in walking-rise from a chair-climb stairs-falls，SARC-F）或简易五项评分+小腿围（strength-assistance in walking-rise from a chair-climb stairs-falls-calf circumference，SARC-CalF）问卷进行筛查，阳性患者进行肌肉力量或躯体功能筛查，如有下降则诊断为“可能肌少症”，合并肌肉含量下降即可诊断为“肌少症”，若肌力和功能同时下降则为“严重肌少症”。发现“可能肌少症”即可开始进行生活方式干预，诊断肌少症时，应积极寻找病因，尤其是可逆性病因，并提供个体化干预方案。
AWGS 2019充分考虑了亚洲人种的特点并参考亚洲人的研究数据，日本一项前瞻性研究发现，步速<1.0 m/s与老年男性快速认知功能下降有关，且增加社区老年人痴呆的风险；荟萃分析发现，简易体能状况量表评分≤9分对全因死亡率预测价值更高；一项研究针对21 984名65岁以上亚洲老年人的握力进行分析，结果显示，采用握力最低五分位作为诊断截值（男<28 kg，女<18 kg）更能反映老年人的躯体功能下降。
AWGS 2019建议使用小腿围或SARC-F问卷调查对高危人群进行简易筛查。日本报道预测肌少症的小腿围为男性34 cm（灵敏度88%，特异度91%），女性33 cm（灵敏度76%，特异度73%），如果没有皮尺，甚至可以用指环试验作为替代指标，小腿围度小于双手指环围度考虑肌少症高危。但小腿围的测量受老年人下肢浮肿、骨关节疾病的影响。自评调查问卷SARC-F敏感性低，不适合作为筛查指标。因此还需要开发更多的筛查指标用于早期识别高危患者，上臂围、颈围、腹围等指标是否也可以用作筛查，需要更多证据支持。
评估骨骼肌质量的方法包括磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）及多频生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA），目前最常用的仍然是DXA和BIA法。DXA可以评估全身或特定区域的脂肪、骨矿物质及瘦组织含量，是评估肌量的首选方法，缺点是结果易受皮肤、结缔组织和水分的影响。多频BIA法通过电阻抗推算肌肉含量，与DXA测量结果最为接近，且操作简单，但结果易受到机体疾病状态的影响。CT可以定量分析特定肌群骨骼肌面积和密度，能够更好地评估肌肉、骨骼及脂肪之间的关系，但辐射限制了CT的广泛应用。MRI不仅可以定量评估特定肌肉的横截面积和体积，还可以反映肌肉损伤、水肿、脂肪浸润等病理状态，能更精确地反映肌肉的质量和功能，是目前最先进的技术之一，但成本较高、操作复杂。肌肉超声可以测量肌肉厚度和横截面积，通过回声强度定性评估肌肉内脂肪浸润，小样本研究显示，超声评估肌肉质量结果与DXA及MRI存在高度相关性，但稳定性尚需优化。因此，在临床和研究中需要根据实际情况选择合适的方法来评估肌肉质量。
截至目前，肌少症仍然没有全球统一的定义和诊断标准。诊断方法和标准不同，研究结果很难统一。肌量、肌力和体能仍然是诊断肌少症的关键要素，后续的研究应该更加注重诊断界值对临床不良结局的预测价值，探索适合中国人自己的研究数据。另外还需要更多关注肥胖性肌少症老年群体，进一步了解脂肪沉积与肌肉减少共存对临床结局的不良影响。
四、老年糖尿病合并肌少症的防治策略
营养和运动干预仍然是最有效的防治措施，任何体育活动都能降低成年人肌少症的发生风险，Look AHEAD（Action for Health in Diabetes）研究表明，生活方式干预11年后，T2DM患者能维持更好的下肢运动能力，步速下降的风险明显降低，但对握力未见额外保护。与常规训练相比，抗阻训练可以提高老年糖尿病患者的肌力并利于血糖控制，渐进性抗阻训练能改善糖尿病患者糖脂代谢，延缓骨骼肌减少、增强肌力，改善肌肉功能。充足的蛋白摄入对骨骼肌含量和功能的维持非常重要，在健康ABC研究中，蛋白摄入量最高组[（1.2±0.4）g·kg-1·d-1]的老年人在3年内骨骼肌含量和总瘦质量少下降40%，蛋白摄入量1.0 g·kg-1·d-1有助于维持老年女性糖尿病患者的肌量，超过1.6 g·kg-1·d-1并没有进一步增加瘦质量，亮氨酸对改善老年糖尿病合并肌少症者的肌肉合成有较好疗效。抗阻训练联合营养补充可显著提高躯体功能、肌肉质量和力量。对日本社区健康老年女性为期24周的研究发现，联合蛋白补充和运动干预在提高肌肉质量、握力和步速效果方面均优于单一干预组，但并非所有研究结果都支持该叠加效应。针对营养补充的种类、运动方式、对临床结局的影响等还需要开展更多的研究。对于超重和肥胖的老年糖尿病患者，减重的同时应避免出现肌肉量和躯体功能的丢失，先评估有无肥胖性肌少症后再制定体重管理策略，鼓励探索更多减脂同时增强躯体功能的研究。
降糖药物对肌少症的影响目前还不十分确切。二甲双胍可能对老年人肌肉含量具有保护作用，但其更多通过减少脂肪来改善瘦组织/脂肪比值，并未观察到体能的改善，也有研究提示二甲双胍会对线粒体产生不利影响，引起肌细胞的凋亡。噻唑烷二酮类药物通过改善胰岛素敏感性减少骨骼肌中肌萎缩蛋白基因的表达，改善肌肉功能或减少肌肉的损失，二肽基肽酶Ⅳ*制剂抑**和胰高糖素-1受体激动剂可能通过改善肌肉血流供应减少瘦组织丢失，磺脲类可能通过阻滞ATP敏感的钾通道和增强线粒体琥珀酸脱氢酶活性来诱导动物和人类骨骼肌的萎缩，但目前证据尚不够充分。尽管胰岛素治疗能显著增加四肢骨骼肌含量，但由于骨骼肌存在胰岛素抵抗及糖尿病会导致下肢血流量减少，胰岛素并不能有效防止肌肉萎缩。钠-葡萄糖共转运蛋白2*制剂抑**对于肌肉的影响尚不清楚，需警惕减重的同时降低肌量。今后需要更多关注降糖药物对于老年人肌肉健康和躯体功能的影响。
能安全用于治疗和预防肌少症的药物仍在探索中，相关信号通路的关键蛋白可能是治疗靶点，包括PI3K/Akt信号通路的激活剂、外源性胰岛素样生长因子-1、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白调节剂、腺苷酸活化蛋白激酶激活剂、透皮睾酮凝胶和选择性雄激素受体调节剂（selective androgen receptor modulator，SARM）等。透皮睾酮凝胶可促进骨骼肌合成，但对前列腺和精囊等部位有不良影响。与雄激素受体结合的SARM安全性更高，临床试验观察到了其对骨骼肌组成和体能有良好的作用。叶酸能增加骨骼肌细胞分化，加速肌肉生长。动物实验显示，生长激素和胰岛素样生长因子-1可促进骨骼肌合成及肌细胞增殖、分化，使肌肉质量和力量增加。其他新药包括激活素型ⅡB受体拮抗剂、肌抑素阻滞剂、糖基化终末产物*制剂抑**等尚在探索之中，安全性和有效性还需要进一步确认。
五、问题与展望
近10年我国在肌少症研究方面已取得不少成绩，但目前在肌少症的危险因素识别、筛查、诊断标准的统一、干预和防治手段等方面还需要开展更多研究，要进一步探索适合中国人的诊断截值并优化诊断流程。肌肉是最大的胰岛素作用靶器官，老年肌少症患者糖代谢异常发生率高，要关注老年肌少症人群中糖代谢异常的发生率。T2DM加剧了年龄相关的肌肉质量和力量的衰退速度，糖代谢紊乱、胰岛素抵抗和脂质沉积是介导糖尿病和肌少症的重要环节，也是可逆的病理因素，因此需要深入了解血糖、脂质沉积对肌肉健康的作用机制，关注血糖水平和血糖变异对肌肉质量和功能的影响。老年糖尿病强调综合健康管理，良好的血糖控制能改善肌肉健康，但过于严格的血糖控制会增加低血糖风险，因此需要探索最适的血糖控制目标。建议开展更多干预性研究，探索综合干预措施对改善糖尿病与肌少症共病患者的生活质量、功能恢复及死亡率等临床结局的影响。另外老年糖尿病患者合并用药较多，需关注常用药物对于肌肉健康和功能的影响，丰富临床证据，改善老年糖尿病的临床结局。
本文编辑：张志巍
