付洛安教授，主任医师，从事神经外科近三十年，现任担任中华医学会西北五省（区）神经外科分会委员，中国神经介入专家委员会委员，中华医学会陕西省神经外科分会常委，陕西省脊柱外科分会常委，陕西省介入放射学分会常委，国家自然科学基金生命科学部同行评委专家；兼任国家级专业杂志《中华医学杂志英文版》、《中华创伤杂志英文版》、《中华神经外科疾病研究杂志》等5种学术期刊的编委，同时还担任陕西省西安市医疗事故技术鉴定委员会专家组成员。是世界神经外科联合会（WFNS）会员，国际脑研究组织（IBRO）成员，曾应邀多次赴中国香港、美国等地三甲国际神经外科会议。先后获绝对医学科技术进步和医疗成果奖5项，陕西省科技进步二等奖1项，主持国家科学自然基金1项，长期在西京医院从事神经外科临床、教学及科研工作，在颅脑肿瘤的显微外科手术，颅脑外伤的救治、脑血管疾病介入栓塞手术以及脑胶质瘤的综合治疗等方面取得了突出成绩。
脑膜瘤(meningioma, MG)是颅内的常见肿瘤,其发病率约占颅内原发性肿瘤的17% ～ 20%, 仅次于胶质细胞瘤。发病年龄以中老年居多, 年幼者较少, 其中又以女性为多见。脑膜瘤多起源于蛛网膜内皮细胞, 主要发生于蛛网膜颗粒或绒毛。大多数脑膜瘤生物学特性为良性, 恶性脑膜瘤仅占3% ～ 6%[ 1] 。近年来随着神经影像学设备和显微神经外科技术的飞跃发展, 立体定向放射外科的辅助应用使得颅内脑膜瘤的治疗效果得到极大提高, 手术致残率和术后肿瘤复发率得以明显减少。然而, 对位于特殊部位的脑膜瘤尤其在颅底已侵犯重要血管、颅神经以及脑干结构时, 全切肿瘤尚有一定的损伤性和手术风险。因此, 进一步加强颅内脑膜瘤的临床治疗研究, 对于提高患者的生存质量、降低手术致残率和术后肿瘤复发率有着积极意义。
一、颅内脑膜瘤的手术治疗
在现代神经外科领域中, 脑膜瘤的外科治疗技术较其他任何一种颅内肿瘤进步的都快。脑膜瘤外科治疗既反映了神经外科技术进步, 同样也提出了挑战性问题。由于脑膜瘤的原发部位不同, 所累及的不仅是硬脑膜, 常常还有颅骨、软脑膜、硬膜静脉窦、颅神经、脑实质和邻近的重要血管被侵犯。因此, 尽管显微神经外科技术取得了前所未有的进步, 颅内脑膜瘤总体次全切除或大部切除率(即肿瘤残留率)却仍有18.4% ～ 30%, 术后10年总的生存率和复发率分别为43% ～ 73%、9% ～ 20%, 手术死亡率仍高达2% ～7%[ 1, 2] , 由此可见脑膜瘤的外科治疗仍然是神经外科医师所必须面临的难题之一。颅内脑膜瘤一经诊断, 尽可能地完全彻底切除肿瘤是首选治疗。选择好的手术入路, 完全切除肿瘤,并恢复病人的健康是脑膜瘤手术治疗的主要原则。因肿瘤位置和病人状态不同, 手术目的应个体化决定。对于大脑凸面、嗅沟、矢状窦前1 /3处及某些颅后凹和小脑幕脑膜瘤应以力争肿瘤的完全切除为目的[ 3, 4] , 而蝶骨嵴内侧、海绵窦区、矢状窦中后部和岩尖—斜坡的肿瘤有时则以能达到次全切除更为安全和现实[ 5, 6] 。脑膜瘤的完全切除, 应对受侵犯的硬脑膜、增生的骨质一并彻底切除。即为最大程度地减少脑膜瘤术后复发而争取彻底治愈, 在可能的条件下应提倡做到脑膜瘤的SimpsonⅠ级或Ⅱ级切除。颅底脑膜瘤的切除术历来是神经外科医师所必须面对的难题, 随着显微外科技术不断提高和对显微解剖知识的深入了解, 以及手术经验的积累, 加之先进手术设备如超声外科吸引器(Cusa)、激光手术刀、电磁刀的使用, 使得特殊部位脑膜瘤尤其是颅底区域的脑膜瘤手术后并发症和死亡率明显降低。在1975年前, 此类颅底和特殊部位脑膜瘤手术总的死亡率高达20% ～ 30%, 而近十余年来手术死亡率甚至降为2% ～ 6%[ 2] 。这无疑是由于新的颅底手术入路的采用, 大大改善了肿瘤的暴露, 减轻了术中对脑组织的牵拉;加之术前部分病例进行肿瘤主要供血动脉栓塞, 使术中出血减少;又因术前高分辨率CT、MRI影像提供了肿瘤与毗邻重要结构关系的结果。根据术前高质量MRI的提示, 颅底肿瘤与脑组织之间界面有三种类型能够获得辨认。在初期, 蛛网膜分隔着肿瘤与软脑膜, 良好的蛛网膜界面存在, 容易自脑干分离出肿瘤。第二期, 由于肿瘤挤压, 蛛网膜下腔消失。第三期, 软脑膜被侵蚀, 致使脑干水肿, 并发生脱髓鞘或胶质增生。此期从脑干等重要结构上强行分离肿瘤是危险的, 只能行肿瘤的大部分切除或次全切除,以求安全[ 7] 。这种病程病理变化, 幕上脑膜瘤亦有着同样的现象。为追求肿瘤完全切除而造成患者术后出现重要神经功能丧失的做法并不值得提倡。颅底或其他部位的脑膜瘤, 术中最大困难是安全地游离嵌入肿瘤的重要血管和神经。所以术前细致地分析研究有关影像学资料, 选择好最合适的手术入路, 充分、良好的术野暴露, 加之有经验的神经外科医师慎重操作, 这都是成功切除颅内脑膜瘤并取得良好结果的重要因素。一般认为脑膜瘤是颅内良性病变, 手术不会直接导致死亡。然而, 有些部位的脑膜瘤确实难处理, 甚至术后可能致残, 最后死亡。术后出现神经功能障碍与死亡的原因是复杂的, 但通常与术前患者状态差、年龄大、术中不顺利等明显有关。多数死亡与手术并不直接有关, 患者术后重要神经功能损害致使病程迁延才是死亡的主要原因。
二、颅内脑膜瘤的立体定向放射外科治疗
经典的立体定向放射神经外科技术包括γ-刀、X-刀治疗技术, 还包括有稍晚出现的粒子刀、中子刀等治疗技术。立体定向放射外科治疗脑膜瘤的主要目的在于防止肿瘤继续生长和出现新的神经系统症状体征。立体定向放射外科已经用于治疗开颅手术可能有高危险的脑膜瘤, 特别是位于颅底的小型脑膜瘤, 有效控制肿瘤生长的成功率在90%以上[ 8] 。颅内脑膜瘤适合采用立体定向放射神经外科治疗的指征是:术后影像证实的残余肿瘤, 复发性肿瘤, 次全切除术后有肿瘤残留或进展者, 肿瘤最大径小于3 cm者或因其他原因病人不宜行开颅手术都可考虑作放射外科治疗, 自以γ-刀技术为代表的立体定向放射神经外科技术出现以来的近三十余年实践证明这些指征是客观和可行的。
立体定向放射外科技术拓宽了颅底小型脑膜瘤的治疗, 特别是那些外科开颅手术难以接近、位于脑重要功能区或术中确实难以完全切除的小型肿瘤。小脑幕上的小型脑膜瘤亦可采用立体定向放射外科技术治疗, Douglus报告52例中后部矢状窦旁小型脑膜瘤, 行放射外科治疗后5年控制率达93%, 无严重并发症, 故建议对最大径3 cm以下的颅内脑膜瘤采用立体定向放射外科可作为有效的治疗手段之一[ 9] 。有报告脑膜瘤次全切除术后未行立体定向放射外科治疗的患者随访有60%的残瘤进一步增长,而加用放射外科治疗者仅30%有增长。放射外科治疗脑膜瘤虽然死亡率低, 但仍存在暂时的或永久的并发症, 如近期的恶心、呕吐等胃肠反应, 延迟者如颅神经损害、放射性脑水肿坏死等, 最重者可致永久性神
经功能缺失[ 10] 。
三、颅内脑膜瘤术后的辅助治疗
1.激素治疗脑膜瘤:脑膜瘤的激素治疗, 尚处于探索之中。一些研究已经表明体内雄激素、孕激素水平与脑膜瘤的生长分化密切相关。实验研究表明, 用类固醇拮抗剂能抑制植入脑膜瘤的裸鼠或体外培养的脑膜瘤细胞增长。有人用抗孕酮激素因子治疗14例脑膜瘤, 经CT和MRI监测, 35%的肿瘤体积缩小,21%的病人症状改善。还有研究发现, 泌乳素(PRL)可促进脑膜瘤肿瘤细胞生长, 而多巴胺拮抗剂溴隐亭则可明显抑制肿瘤细胞的增殖。
2.干扰素(IFN)治疗脑膜瘤:脑膜瘤复发与手术切除范围明确有关。虽然脑膜瘤完全切除能够获得永久治愈, 但并非都能如此。组织学检查提示侵袭性脑膜瘤术后复发率高。恶性和非典型脑膜瘤的复发率, 5年后分别为38%和20%, 对这类病人加用辅助治疗是必要的[ 11] 。Samer等用IFN-α-2B治疗复发、难以完全切除和恶性脑膜瘤取得一定效果[ 12] 。IFN-α-2B产生于白细胞, 具有抗肿瘤细胞增殖和调节免疫作用。另有研究表明IFN-α还能够抑制脑膜瘤细胞代谢和抗血管增殖活动, 用药后进行单光子断层扫描证实肿瘤增长率减低。IFN-α-2B现已成为儿童、青年人躯体血管瘤治疗第一线用药, 该药治疗脑膜瘤的可能机制是直接抑制瘤组织细胞增殖和抗血管增殖效应(antiangiogenesis)。IFN-α-2B的副作用轻, 治疗初期病人有流感样症状和注射部位疼痛。个别有白细胞减少, 减少药量即恢复正常。
3.基因治疗脑膜瘤的探索研究:分子生物学的发展使我们认识到肿瘤的产生和发展可能是基因发生突变所引起。目前机体中存在有肿瘤抑制基因, 即编码的基因具有抑制肿瘤细胞生长和肿瘤发展的功能;癌基因, 即其编码的蛋白具有刺激细胞生长和介导对肿瘤侵袭、新生血管的产生、免疫逃逸和其他恶性特点的生物学特性。研究脑膜瘤患者的基因改变和不同的调节方式, 将为发展安全有效的新治疗方法奠定基础[ 13] 。目前的基因治疗方案中, 选择将基因输送至靶细胞的靶体非常重要。在不同的病毒载体中, 逆转录病毒介导的自杀基因治疗已在实验室和临床研究中试用, 复制缺陷的腺病毒能高效地将基因传递给有丝分裂和非有丝分裂细胞, 而且持续在染色体外, 使相关的嵌入性引起突变的危险降低到最小。因腺病毒能转染分裂与非分裂细胞, 因此在对手术无法完全切除、常规治疗无效的一些脑膜瘤治疗中也许有益。脑膜瘤的常规治疗手段是手术切除和立体定向放射外科技术, 但一些脑膜瘤手术难以彻底切除, 放疗只能阻止肿瘤继续生长, 对此类脑膜瘤目前尚无有效的化疗方案, 这些肿瘤常在局部复发且血液供应丰富, 因而可能适于基因治疗。脑膜瘤是致密肿瘤而富于间隙连接, 也许对自杀基因治疗比脑胶质瘤更为有效。目前已成功地将目的基因用腺病毒载体转染犬的脑膜瘤细胞中, 而周围正常脑组织则未见转染, 这为探索脑膜瘤的实验性基因治疗作了一个良好的开端。
总之, 脑膜瘤的特点是, 良性肿瘤所占比率较大,位于手术困难部位和颅底部的也较多, 术后致残率和肿瘤复发率尚高。因此, 如何进一步提高治疗质量,仍是我们神经外科医师所共同面临的巨大挑战。