肿瘤治疗的困惑：选择“最优解”还是“满意解”
1858年，德国病理学家Rudolf Virchow的《细胞病理学》拉开了癌症现代治疗的帷幕，百年现代抗癌战，已逐步出现了手术、放疗、化疗、靶向治疗等旨在消灭肿瘤的治疗方法，并在疗效上取得了较大幅度的提高。然而，据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）于2014年初公布的全球癌症调查报告：全球184个国家/地区癌症的发病率、病死率等相关数据，显示2012年全球新增1400万癌症病例，死亡人数达820万例，肿瘤导致的死亡人数已超过所有冠心病及卒中的死亡病例总数，并预测至2030年，每年新增癌症病例将从2008年的1270万例增长至2140万例[1]。与此同时，癌症致死人数将增长至届时的1300万/年[1]。许多恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌的生存率及治愈率并没得到明显的改观[2]。肿瘤的社会经济负担更是日益繁重[3-4]。
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1 肿瘤治疗之困
德国诺贝尔生理学医学奖获得者Paul Ehrlich提出了“Magic Bullet”这一概念，声称可以靶向消灭病原体或肿瘤细胞而不殃及机体的正常细胞。抗生素的诞生似乎是对此理论的强烈印证。1971年Folkman[5]在新英格兰医学杂志上提出，所有肿瘤都必须依赖持续不断的血管生成，阻断这一过程就能够消灭肿瘤。血管形成*制剂抑**的诞生被认为开启了肿瘤治疗的新时代，且靶向于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的血管形成*制剂抑**在动物模型和临床前期实验中均显示了十分诱人的应用前景。然而，就在Folkman实验室，Angiostatin和 Endostatin这两种血管形成*制剂抑**却得出了令人十分失望的结果。2004年，用于肾癌和胃肠间质瘤的Sunitinib和作用于肾癌和肝癌的Sorafenib被批准上市，这些药物并不像Folkman所预言的那样理想。由于肿瘤对其的适应机制，停药几周或几个月后肿瘤仍然可能复发，而一旦复发会进展更快[6]。且目前的靶向制剂同样出现了传统化疗药物所具有的副反应发生率和严重程度，从脱发、髓源性抑制、黏膜炎症、恶心、呕吐等转变为血管炎、皮炎、内分泌紊乱、凝血机制异常、免疫紊乱、神经毒性及肺间质纤维化等，几乎涉及到机体的任何系统[7]。新近的一篇有关分子靶向药物的荟萃分析，结果表明伴随着生存率的改善，由药物毒性引起的后果明显严重于对照组[8]。
自从20世纪中期癌基因和抑癌基因的发现，肿瘤被理所当然地认为是基因随机性突变的积累以及关键分子通路异常导致的结果，即体细胞突变理论（somatic mutation theory，SMT），这一理论极大促进了肿瘤的基础研究及药物开发[9]。1996年，美国临床肿瘤学家Charles Sawyers主持了一个针对癌细胞基因突变的药物临床试验，它是治疗慢性淋巴细胞白血病的格列卫。结果发现，这种药物的治疗效果非常理想。然而一旦对该药物产生耐受，肿瘤细胞会再次卷土重来[10]。SMT 认为肿瘤是细胞或者亚细胞层次上由于基因突变造成的异常增殖的疾病。但是，依此理论诞生的肿瘤治疗效果却让人们始料未及[11]，甚至得出了一些与自身假说相矛盾的实验结果[12]：
（1）如果肿瘤的发生真是一些关键基因突变累积所触发的事件，那么如何解释在罕见的情况下，一些恶性肿瘤的自发消失[13]？
（2）着色性干皮病患者的成纤维细胞存在DNA对化学或紫外线诱发基因突变的修复缺陷，虽然此类患者皮肤癌的发生率明显增加，但为什么其他类型肿瘤的发生率并未发生明显的变化[14]？一项纳入17897名Down's综合征患者的调查发现，此类患者较正常人更易罹患白血病和*丸睾**癌，但是为什么其他恶性肿瘤特别是乳腺癌的发生率却明显减低[15]？
（3）将正常小鼠的卵巢组织移植到脾脏，结果为什么在移植部位能够诱发肿瘤[16]？
（4）将具有特定孔径结构的高度惰性物质植入到动物皮下为什么竟能诱发肉瘤[12]？
（5）一项研究发现在210种肿瘤中，73种并没有检测到基因的异常突变[17]。
半个世纪以来，肿瘤的基础和临床研究确实产生了海量的数据，但是我们在肿瘤是如何发生和进展的认识道路上依然举步维艰。肿瘤形成的SMT随着研究的进展逐渐出现了无法解释的缺陷甚至矛盾。Wolkenhauer等[18]认为造成这一困境的原因主要在于我们缺乏一种真正的肿瘤生物学理论，实验以及研究的层次欠恰当，同时还可能存在方法学上的问题。就连对SMT的推动做出巨大贡献的Weinberg也坦言，我们缺乏一种新的概念和认识肿瘤复杂性的策略[19]。
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2 复杂适应系统、混沌、熵与肿瘤
纵观许多其他学科的历史，比如数学、物理学、天文学等可以发现，只有当一个学科的法则被重新定义后才能得到长足的进展，肿瘤学也应当如此。当今肿瘤形成的主流观点仍植根于多次打击学说，因而肿瘤被认为是一个线性的系统。还原论（reductionism）是主张把高级运动形式分解复原为低级运动形式的一种哲学观点，认为每一种研究对象都可以化解为各部分的组合加以理解和描述[20]。还原论主导下的单基因治疗策略让我们对基因、蛋白因子及通路等有了十分深入的认识。但是，我们却陷入了难以整合这些庞杂数据的困境。近年来，复杂适应系统(complex adaptive system，CAS)理论、混沌理论（chaos theory）等成功应用到物理学、化学、生物学、工程技术、经济学之中，并解释了许多此前在复杂系统中被认为是偶然的现象。但是，如果将这些理论应用到肿瘤的发生和发展之中，也许会给我们带来一种新的视角，可能对其产生更为深入的认识。
CAS是于20世纪下叶由John Holland 教授在Santa Fe研究所成立10周年提出的,它是由相对独立的多因子、多层次、多要素构成，而彼此能够通过相互耦合等多种方式相互作用和影响而发生十分敏感和密切的联系[20]。肿瘤应当是一个复杂的适应系统，肿瘤细胞、亚克隆、干细胞、耐药细胞、肿瘤相关的免疫细胞、细胞外基质（extracellular matrix, ECM）、基因突变、新生血管、细胞因子、激酶、转录因子等众多物质和纷繁信号网络共存于肿瘤这一体系。CAS具有自组织能力、主动形成并改变生存策略的能力。适应性造就复杂性，肿瘤系统会因自身及多种层次的相互影响而时刻处于动态变化和演进的适应过程[20]。混沌理论是一种通过严谨的数学方法，处理复杂形式与混乱变动的模型。它认为事物发展的结果对初始条件和临界条件极具敏感的依赖性，一个变量的微小变化对其他变量乃至整个复杂系统都有着不成比例的、巨大的影响。“巴西的一只蝴蝶偶然扇动翅膀所带来的微小气流，几星期后可能变成席卷得克萨斯州的一场龙卷风”，这被称作著名的Lorenz蝴蝶效应现象。英国肿瘤研究院肿瘤学家Paul Workman说，肿瘤就是一个生态系统。系统越复杂，蝴蝶效应愈显著，且发生的频率也更高[21]。肿瘤在组织层面上所表现的结构异型、排列紊乱、极性丧失等，在细胞层次表现出的细胞异型、核浆比失衡、病理性核分裂等，在代谢水平显示的正常物质的无序消长、反常的能量生成、血管分布的杂乱以及在其他生物学行为上表现出的模糊浸润、蔓延、转移等，表明在肿瘤这一复杂系统的各个层面均存在着混乱和无序，即宏观至组织、结构及微环境，微观至基因、肿瘤系统的每一个层次及层次之间，熵值增大[22]。所谓熵(Entropy)，是描述体系混乱度的状态函数，系统越混乱，熵值越大。钱学森在《论系统工程》中写道：系统本身尽管产生熵，但系统也同时向环境输出熵，系统保留的熵在减少，所以走向有序[23]。肿瘤细胞通过从外界环境中摄取负熵和释放正熵，保持自身熵处于一个相对较低的状态，维持自身系统活动的有序进行。
大数据时代给肿瘤生物学带来了深入精准的试验结果。然而对于肿瘤这一复杂适应巨系统，整体一定远远大于局部之和。过分专注于精细靶点的研究结果，其临床转化价值极有可能会被系统的复杂性和适应性所极大地削弱。因此对各因素、各层次的还原分析研究不可能取代对系统整体的研究。而熵理论、混沌和复杂性研究的目的就是通过特定的方法在不同层次上的复杂组成关系及其与环境的相互作用和整体特性，发现其发生、发展、因果关系，寻求变化规律，揭示整体的活动机理，加以处理并应用于肿瘤的基础研究和临床治疗之中。
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3 物理特性的微小变化会引起生物学行为的龙卷风吗？
虽然肿瘤浸润的启动事件还没有得到阐明，但越来越多的证据表明，细胞机械动力学，比如细胞黏附、细胞和组织的形变、内外源性的应力等在肿瘤浸润转移的触发之中扮演着驱动性的角色[24]。上皮细胞通过细胞间的结构装置从环境中感受并整合机械物理信号是肿瘤发生浸润和转移的首个限速步骤[25]。
运动是标志宇宙间一切事物、现象过程变化的哲学范畴，是物质存在的根本方式。辩证唯物主义根据自然科学和社会科学发展的历史，按照从低级到高级，从简单到复杂的顺序排列，把运动的基本形式概括为以下五种：机械运动、物理运动、化*运学**动、生物运动、社会运动。低级运动形式是高级运动形式的基础，高级运动形式是从低级运动形式发展而来，并且包含着低级运动形式。同样，肿瘤细胞也当如此。因为肿瘤细胞的生物学行为包含着细胞机械力学的成分，肿瘤细胞的机械力学行为较生物学行为更为原始、更为低级，因此也更为基础。Stamenovic等[26]认为，肿瘤具有高度适应能力且时刻处于演进之中，转移的肿瘤细胞有可能最终能够适应时刻变化的微环境，并随着疾病的发展转移至许多其他器官。肿瘤细胞的这种可塑性很可能涉及到成百上千种基因，而在肿瘤的发展过程中，细胞的机械行为是不可或缺且最为基础的一个环节。Forgacs等[25]研究发现,如果没有细胞骨架，细胞将无法进行正常的信号转导和正常生存。Makale等[24]认为肿瘤的浸润与其机械刚性相关，通过控制肿瘤的ECM刚度能够改变肿瘤的表型，肿瘤细胞骨架的表达变化受到ECM应力的感受和调控，肿瘤细胞核的变形可以触发特定基因的表达，并认为细胞骨架动力学、细胞应力的产生、细胞黏附以及ECM中的流体力学在肿瘤的发生、发展和转移中起着十分重要的作用。肿瘤细胞所受到的机械应力可能会触发多种刺激肿瘤细胞运动的相关因子释放。Stamenovic[26]研究表明，细胞的机械流变特性关系到细胞生物学功能的发挥，且可能起着核心作用。肌动蛋白α-actinin-1及 α-actinin-4影响细胞骨架的构筑、对细胞及环境机械刚性的感受以及胶质瘤细胞的运动能力，可能介导胶质瘤的生物学浸润[27]。Ras相关的C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，RAC1）是小分子GTPases中Ras相似物(ras homologue, Rho)家族的一员，研究表明细胞核中RAC1的累积会引发依赖肌动蛋白的细胞核形变，并增强细胞核的可塑性及肿瘤细胞的浸润能力[28]。
细胞不仅生存在复杂的生物化学环境中，还处于各种各样的生物物理环境之中。如何将机械应力转化为生化信号以及这些信号的传导与整合并转化为细胞的行为变化，这一复杂的过程被称为力-化学-生物耦联[29]。细胞的周期、生长、分化和凋亡是被复杂的细胞骨架蛋白、机械应力以及生物化学信号网络所控制[30]。新近的一项关于丝裂原激活的蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)家族的新成员p38γ在乳腺癌细胞运动和转移中所起作用的研究，结果发现在敲除p38γ基因后，乳腺癌细胞运动能力瘫痪，并认为p38γ失活介导的细胞骨架构筑变化是这一现象的始作俑者[30]。外界生物物理应力如ECM的重塑、弹性回缩力、肿瘤细胞的空间分布等会影响肿瘤细胞的异质性，并可能决定特定的细胞增殖、凋亡、转移甚至代谢特征和治疗的抵抗。因此，更为深入地研究这些力学特征是如何调控肿瘤的演进和转移，将有助于肿瘤治疗的进步和发展。细胞微环境中的物理信号能直接影响肿瘤细胞的黏附和转移[31]。所有这些现象表明肿瘤生物学与细胞机械力学的融合也许能为恶性肿瘤的治疗带来策略性的变革。未来肿瘤干预的靶点也许不仅在于特异的生物分子，还可能更多地包括特定的物理行为。
樊代明院士[32]曾提出，要想更客观地认识肿瘤，弄清癌变相关的关键分子事件（carcinogenelesis associated key molecular events，CAKMEs)十分重要，因为肿瘤的发生发展涉及到多基因、多通路和多分子的过程，而CAKMEs指的就是这些通路中最重要的通路，众多分子中最重要的分子。那么，我们是否可以从肿瘤细胞的机械行为的角度去探索CAKMEs呢？也许正如著名的物理学家Neil Born所言 “生物学的主要特征必须到一种奇特的有机体中去找，在这种有机体中可以用普通力学加以分析的特点和典型的原子论的特点交织在一起。”
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4 “最优解”与“满意解”
扩大范围的根治性手术，增加剂量的放化疗以及高度特异性的分子靶向治疗，通过尽可能彻底性地消灭肿瘤细胞，无疑是临床工作者所极度追求的理想疗法[33]。然而，在保证安全的前提下尽可能切除肿瘤本身就是一个对立统一体，恶性肿瘤的边界到底在哪里？即使达到影像学的全切除就意味着肿瘤的彻底清除？尽管放疗剂量的不断提高，为什么许多恶性肿瘤还是在放射区内复发？新近的一项研究表明，高剂量的化疗不仅没有达到预期的效果，事实上反而却加速恶性肿瘤耐药细胞的形成和生长[34]。“最优解”是数学逻辑中的概念，在肿瘤治疗中，上述疗法可以称为肿瘤之谜的最优解，然而最优解的有效度则高度依赖于系统每一个环节的稳定性，而肿瘤是一个复杂适应巨系统。
但是，如果我们不去过分追求绝对最优的策略，转而追求简洁有效的满意解，甚至是非劣解，肿瘤治疗的效果也许会更好。比如，有的研究者试图通过减低药物剂量，仅希望部分程度上控制肿瘤细胞，从而达到延长肿瘤患者的生存期和提高生活质量，而非最大限度地追求消灭肿瘤，研究者将其称为“adaptive therapy”，即杀灭一定数量的肿瘤细胞使肿瘤维持在一定的体积，在不继续增大的同时尽可能减少对机体的损害[35]。它通过维持一定数量的对治疗敏感的细胞，从而抑制耐药细胞的形成和增殖[34]。而体内试验表明，与传统化疗策略相比，这样反而能够更加有效地控制肿瘤并延长试验组的生存期[36]。有趣的是，中国的传统医学把肿瘤从最开始，就看作是与机体状态密切相关的全身性疾病，而非局部细胞或是器官的疾病，基于这种整体观的文化和哲学基础，传统医学的肿瘤治疗策略是从宏观上调控和改善机体的状态，它通过调动、激发机体本身的机能以纠正这种气机、阴阳失衡，认为这种内气的增强和重获平衡，可以帮助克制甚至最终战胜肿瘤，促进康复，从而使中晚期癌症患者得以更为长期的存活，并保证更好的生活质量。而上述新化疗思路与此理念似乎如出一辙[37]。因此，“带瘤生存”并不是肿瘤治疗的让步或无能，“扶正祛邪”也可能蕴含着肿瘤治疗的新思路。
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5 结语
分子生物技术的巨大进步将肿瘤生物学的研究深化到基因组学、蛋白组学以及代谢组学等，我们不能否认更多的分子生物学数据很有可能将带来新的更具前景的肿瘤治疗策略。但也有确凿的证据表明，现存的多种治疗模式通常只会带来短期的疗效，并最终会被肿瘤细胞的进化机制所耐受 [38]。
很多肿瘤学家和肿瘤生物学家理所当然地认为肿瘤生物学的首要法则是基因。随着研究的加深，也许我们应该重新审视这一假说。从近年来突起的控制论、信息论、物理及数学理论的视角，认识肿瘤的物理、生物等行为可能会给肿瘤的形成和发展提供一种新的认识思路。如果从生命起源和物种演进的视角，物理机械行为的发生一定先于生物学行为的形成，且有研究表明晚期肿瘤细胞的机械性构筑存在缺陷，这很可能为我们从肿瘤物理学的机械力学角度去干预肿瘤提供新的思考[39]。“满意解”与“最优解”是数学逻辑中的概念，然而恶性肿瘤的治疗原则同样也存在这一问题，非特异性治疗的难题在于识别，靶向性治疗的困境在于适应。而传统中医能够超脱于这些局限。东西方不同的肿瘤认识思维，不同的肿瘤治疗策略，应兼收并蓄，寻找其间的平衡与真正的融合。
即便如此也不尽然能够解决所有的问题，但定能深化我们对肿瘤的认识，或许甚至带来肿瘤治疗模式的革新，从而促进肿瘤研究的临床转化效率。要想充分认识肿瘤，我们所需要的绝不仅仅是技术上的更新，更是方法以及策略上的变革。
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原文标题“肿瘤认识存在的问题及其对策思考”，发表于《医学与哲学》2015年36卷10B期（总第535期），第1-4,15页。转载请标明出处。
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