接上篇《生物制剂在风湿性疾病的运用（上）》

一，白介素1拮抗剂

目前上市的白介素1拮抗剂有 阿那白滞素（ anakinra ）、卡那单抗 （canakinumab）、列洛西普（rilonacept）。

阿那白滞素是重组人IL-1受体拮抗剂。它的半衰期比较短。通常每天一次使用。

卡那单抗是一种抗IL-1β(抗IL-1b)的单抗。它的半衰期比较长，每4到8周一次使用。

列洛西普是人源IgG1 Fc抗体，能结合IL-1b。它的半衰期相对长，通常每周一次。

最初这些药物是为类风湿关节炎而研发的。但是临床研究证实，它们的疗效相对有限。远不如抗肿瘤坏死因子治疗那么惊艳。

后续研究发现，白介素1拮抗剂对自身炎症紊乱的系列疾病有益。比如，冷炎素周期综合征、高IgD综合征，家族性地中海热、以及全身型幼年特发性关节炎、成人Still病等。

从发病机制来说，痛风其实也可以算是自身炎症性疾病。我们仍不清楚为什么大多数有痛风结晶沉积的人不发生痛风。但可以确定，尿酸结晶引发的炎症，在本质上也是自身炎症紊乱。

所以，白介素1拮抗剂也可以用来治疗痛风发作。这点就如秋水仙碱用来治疗家族性地中海热类似。只是在有其他治疗手段时，白介素1拮抗剂通常不首选。因为性价比不好。

白介素1拮抗剂也可以用来治疗痛风发作

二，白介素17拮抗剂

目前上市的白介素17拮抗剂有苏金单抗 （Secukinumab）、 依奇珠单抗（ Ixekizumab ）、布罗利尤单抗（ Brodalumab ）。

苏金单抗是抗IL-17A的单克隆抗体。在最初的每周1一次，持续4周后可改为每4周一次。

依奇珠单抗是人源性抗IL-17A单克隆抗体。在2倍剂量首剂后，此后单倍剂量每4周一次。

布罗利尤单抗也是抗IL-17受体A单克隆抗体。最初为每周一次，持续3次后可改为每2周一次。

这类药物主要是用于中-重度银屑病、银屑病关节炎。后续的研究证实，对中轴型脊柱关节炎也有很好的疗效。较多的证据认为，在治疗银屑病方面该类药物似乎较其他生物制剂更为优秀。

值得注意的是，白介素17拮抗剂并没有诱发潜伏性结核复燃的风险。虽然这类药物也增加感染性疾病风险。不过，该类疾病有诱发炎症性肠病(尤其是克罗恩病）的风险。而中轴型脊柱关节炎病人往往伴发炎症性肠病，因此医生应特别小心鉴别和斟酌。

银屑病的全身性治疗药物

三，白介素12/23拮抗剂

目前上市的白介素12/23拮抗剂有 乌司奴单抗(Ustekinumab)、 古塞奇尤单抗 （Guselkumab）、 替曲吉珠单抗（tildrakizumab）、 瑞莎珠单抗（ Risankizumab ）

乌司奴单抗 以IL-12和IL-23为靶点的人源单克隆抗体。它是最初4周一次，连续2次；此后每12周一次。

古塞奇尤单抗是一种人免疫球蛋白G1(IgG1)λ单克隆抗体，可与IL-23的p19亚基结合。先4周一次，共2次；此后每8周一次。

替曲吉珠单抗是 人IgG1 κ单克隆抗体，可与IL-23的p19亚基结合。先4周一次，共2次；此后每12周一次。

瑞莎珠单抗针对IL-23和IL-39的p19亚单位的人源化单克隆抗体。先4周一次，共2次；此后每12周一次。

这4个药物主要是用来治疗银屑病、银屑病关节炎。 乌司奴单抗上市最早，疗效似乎是这些药物里相对差一点的。 替曲吉珠单抗在2018年被美国FDA批准、而 瑞莎珠单抗在2019年。

值得注意的是瑞莎珠单抗（ Risankizumab ）也可以用于克罗恩病。但还需要更详细的资料。

四，抗白细胞粘附

我们已经在用的秋水仙碱就有抗白细胞粘附的作用。目前已经上市的药物有 依法利珠单抗（ Efalizumab ）、 那他珠单抗（ Natalizumab ）、 维得利珠单抗（Vedolizumab）、 Etrolizumab。

依法利珠单抗是抗CD11a人源化单克隆抗体；CD11a是β2整合素LFA-1的α亚基。该药因为 在少数人身上引发进行性多灶性白质脑病（PML）而退市。

那他珠单抗是一种抗α4整合素人源化mAb。可以用来治疗罗恩病、多发性硬化、类风湿关节炎。但也有引发PML的风险。

维得利珠单抗 是一种抗α4β7整合素的人源化IgG1 mAb，仅干扰α4β7/黏膜地址素黏附分子-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1)相互作用；它的作用仅限于胃肠道，对淋巴细胞向中枢神经系统等其他器官转运没有作用。所以它可以用来治疗炎症性肠病。因为对其他脏器没有影响，所以相对安全。尚不清楚是否有益于炎症性肠病的关节病变。

etrolizumab是一种人源化mAb，可结合α4β7和αEβ7整合素的β7亚基；目前在炎症性肠病方面展现了良好前途；还需更多资料来做深入研判。

秋水仙碱的作用机制之一是抑制白细胞粘附

五，阻滞共刺激

阿巴西普（abatacept）是一种可溶性融合蛋白；包含细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4)和IgG1的Fc段，因此也称为CTLA4-Ig。

CTLA4-Ig通过其对CD28的高亲和力，干扰CD80(B7-1)或CD86(B7-2)与CD28的结合，从而抑制T细胞激活所需的第二信号传递。

阿巴西普的静脉给药方式是：先给予3次初始剂量(每2周1次)，此后每4周给药1次；它也可以每周一次皮下注射。

治疗类风湿关节炎时，它通常跟甲氨蝶呤联合使用。阿巴西普的疗效不亚于抗肿瘤坏死因子制剂。在抗肿瘤坏死因子制剂抵抗时，它是很好的替代选择。

参考资料：

1，Uptodate 临床顾问

2，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第 11 版）,

3，《Rheumatology》（第 7 版）