【原创】百问百答系列4期—— 一致性评价
社群精选问答 01
问题1：现在注射剂一致性评价在国家局网上申报系统里，是按补充申请还是一致性评价申请申报？
回答：一致性评价。
问题2：一致性评价时申请BE实验时需要提交稳定性资料吗？处方工艺有变更和处方工艺无变更递交资料时有什么不一样吗？
回答：一致性评价时申请BE实验时，BE试验备案信息表里没有要求提交稳定性资料，仿制药BE试验备案需要至少中试规模三批稳定性数据(包括BE批)，具体的可以看看备案信息表里的要求。三个月的稳定性数据。处方工艺有变更和处方工艺无变更递交资料时，模块一样，具体内容不一样，无变更的填写原处方工艺，有变更的填写新的处方工艺。
问题3：我们一致性评价品种，加速试验数据总杂大概是原研品种的2~3倍，但是在质量标准范围内，这种情况可以接受吗？还是必须所有的数据都不劣于原研?
回答：在质量标准范围内，就叫质量一致/不劣于。按质量标准讲，是可以接受的。但你们内部得评估是否由于包材较原研差，导致的这种现象。还需要评估自制制剂和参比制剂加速试验时杂质变化的趋势是否相同，以考察二者稳定性的差异。
问题4：一致性评价时，对一个产品，其标准已收载于药典，但参比制剂为进口产品，那一致性评价时的标准应该参照哪个？药典还是进口标准？因为药典标准通常会低于进口标准，尤其杂质控制。
回答：仿制药二条红线：
——质量标准高于或等于你能找到的任何标准，尤其是法定标准；
——实测数据高于或等于RLD；
任何踩这两条红线的情况，都属于重大风险，需要十分慎重。药典标准和进口标准，一条条对比，谁高就用谁。如果限度一样但方法不同，还得证明谁方法更好。
问题5：国内什么情况下“新注册分类化药仿制药视同一致性评价”?
回答：六、按新注册分类后批准的仿制药和新注册分类申报批准上市的仿制药是否都视为通过一致性评价。答：根据总局2015年第230号文规定，新注册分类实施后申报并批准上市的仿制药将是按与原研药质量和疗效一致的原则进行受理和审评审批。新注册分类实施前受理并在实施后批准的仿制药，如企业选择按原规定进行审评审批，则需在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号文件规定进行质量和疗效一致性评价。
仿制药质量和疗效一致性评价工作政策问答。
https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypqxgg/ggzhcfg/20161122172901187.html
问题6：一致性评价批准后多久还可以用旧包装？
回答：这个正常情况是立即执行的，你这个需要跟地方省局申请也是可以，至于多久就看你沟通情况了。法规没有明确规定时间，批件里面是照新批准的说明书，标准和工艺执行。一致性评价获批后需要在国家局网上办事大厅的业务系统中进行备案，备案日期之后生产的产品 包装按照备案执行。但获批到备案时间没有明确规定。
问题7：一致性评价可以没有参比制剂吗？
回答：有那种临床价值明确但不推荐参比制剂的， 出了药学研究指导意见那种可以没有。基本都有的。名字就是质量和疗效一致性评价，没参比就没标杆，没法评价。
问题8：国家尚未推荐参比的口固制剂，可否进行一致性评价？可用注射剂作为参比做一致性评价吗？
回答：基于风险，先进行参比备案，国家批准了再进行一致性，不可以用注射剂做参比制剂。
问题9：一致性评价中，原研产品需要一并做稳定性吗？一般原研产品要几批，检测点可以跳检吗？
回答：质量对比研究一般原研要3批，稳定性原研一批即可。原研要按指导原则来，稳定的品种是不需要的，一般都是放进去对比一下第六个月杂质谱，不稳定的品种就需要了，重点在看趋势，可以看一下华海那个带条件批准的品种。
问题10：一个品种未过一致性评价，选择增加规格，对增加规格的品种进行一致性评价，那增加规格和一致性评价可以同时申报吗？
回答：按一致性研究，增的规格处方工艺与原规格不一样，BE要重做。
问题11：进口仿制药一致性评价，不改变原辅料来源的，原辅料没有登记，也无法在资料中提供登记资料，是否可以？
回答：可不登记，但必须按要求提供登记资料。参考以下公告：CFDA 总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号） 290190715，国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）
问题12：一致性评价品种，原品种说明书和原研的有出入，以哪个为准来确定终稿说明书呢？
回答：按照原研的。说明书会有审评中心老师找你沟通的。若有一致性评价已经过了的厂家，可以从CDE找到他们的说明书，跟他们一样即可。根据以上原则，先交上去。
问题13：我们公司要做一个注射剂一致性评价，但同时想增加两个规格，这怎么申报？没有批文，就是增加原研或参比制剂已有的规格？
回答：一致性评价申请按品种管理，开通新增药品规格的补充申请直接申报一致性评价途径。为了防止规格滥用，新增加的药品规格需符合临床合理用法用量范围，且与原研（参比制剂）一致。
问题14：一致性评价标识印在标签小盒有什么尺寸限制或要求吗？
回答：20170825总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）。
问题15：一致性评价，显示在药审中心审评状态，目前进度是完成生产和研发现场考核后并已经完成第一次发补。想在审评中递交变更上市持有人申请，持有人从子公司变成母公司。这种情形是不是也适用于上市后变更管理办法中的持有人变更管理？
回答：审评中可以对申请人名称变更可以书面告知CDE，并提交相关证明性材料，审评中变更持有人应该是不可以。获批后变更持有人的路径，就参考上市后变更管理办法。
问题16：《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中要求“注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%”，那么注射剂一致性评价时需要将各辅料的含量检测项定入最终的质量标准中吗？
回答1：这个跟辅料含量没有关系，你处方比例一致就行了。应该是处方中的加入量，在制剂的成品质量标准中是不定入的。
回答2 ：参比制剂解析时可以测定各辅料含量，然后自制制剂处方研究时参考。
问题17：按照新分类上报的制剂，批准后，是否可视为已通过一致性评价？还是后续要做一致性评价的？
回答：视为通过一致性评价。六、按新注册分类后批准的仿制药和新注册分类申报批准上市的仿制药是否都视为通过一致性评价。答：根据总局2015年第230号文规定，新注册分类实施后申报并批准上市的仿制药将是按与原研药质量和疗效一致的原则进行受理和审评审批。新注册分类实施前受理并在实施后批准的仿制药，如企业选择按原规定进行审评审批，则需在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号文件规定进行质量和疗效一致性评价。《仿制药质量和疗效一致性评价工作政策问答》。
问题18：注射剂需要做BE吗？已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）是有提到需要做。
回答：一般注射剂免BE，对于特殊注射剂，需要做BE，与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照FDA或EMA技术要求开展与参比制剂的对比研究。
问题19：一致性评价的申报资料还是按着2016年的120号文件对吗？新注册分类申报的，就是按M4格式要求提交？
回答：一致性评价品种按照120文提交申报资料，按补充申请提交。新注册分类的按照M4格式要求。
问题20：一致性评价是不需要经过NMPA最后批准，由CDE直接行政审批的是吗？
回答：所有的补充申请都是CDE批准，不需要送注册司发件，都是CDE直接发批件
问题21：我们有个口服溶液剂已按照一致性评价的要求完成了相关研究工作，是否就是按照补充申请途径申报呢？能拿到过评的批准件吗？
回答：现在一致性评价就口服固体制剂和注射剂，按照补充申请申报过评可以视同通过一致性。
问题22：仿制药申请视同一致性评价，在哪个法规里面有规定啊？
回答：NMPA公告2017年第100号。
问题23：一致性评价的时候可以把原辅包的供应商一起变了吗？
回答：可以。
问题24：一致性评价杂质部分是只写已知杂质吗？和原研杂质比对是放这里吗？
回答：全面的杂质分析都需要写的，研究中发现的新的降解杂质，以及各国药典中对API和制剂的杂质要求及质量对比都要有，写在8.5.5章节。
问题25：按照一致性评价要求做滴眼液,原研防腐剂用量能够查到，检测也是0.03%，自制品和参比抑菌效力都没通过，因此将防腐剂用量筛选做完后选择了0.06%。相当于已经超过了±5%的要求，CDE这边虽然暂时没有对眼科药出台具体的指导原则，但是按照《眼科仿制药质量和疗效一致性评价的基本思路 》这篇文章来看，CDE暂时的思路还是参考FDA那边的，所以变更了辅料的用量（也就是Q2不同），原则上是应该做BE而不是安全性评价（刺激性实验属于安全性评价的一部分内容，本来在ANDA时就需要做的，能不能拿安评实验的一部分来代替BE？（这个可能不合理）如果不做BE，有没有不批准的风险？
回答：眼科的BE相当于做个验证性临床了，成本还是很高的。超过了Q2的要求，理论上市需要做BE的（溶液型滴眼液），如果不做BE，需要证明差异对安全性有效性无影响，这个就不好证明了，要结合适应症来分析。通常来说原研产品的质量可控性已经经过FDA的审核，没有问题的，抑菌效力不合格是不是方法有问题，或者要求太严格了。给个建议，日本有用动物来验证差异的，但是FDA没见过这样的操作，CDE不一定会认可，如果是国内首家上市，认为这个差异可以接受，后续通过验证性临床来证明安全性有效性。
问题26：已过一致性评价的品种新增规格，是按照一致性评价申报还是直接按照重大变更的补充申请报？
回答：可以按照一致性评价申报。
问题27：一致性评价申请是否可以关联变更生产场地？有2个工厂，批文的生产地址在A工厂，一致性评价直接在B工厂进行，是否可以？
回答：可以，甚至可以变更规格附带申请一致性评价。这是两个申请事项。一致性评价申请是国家局补充申请形式，根据生产监督管理办法变更生产场地属于省局的监管范畴。
问题28：我公司现在仅有某品种10mg规格，请问这时候可以做一个20mg规格申报一致性评价，同时豁免10mg规格的品种，就是增加一个规格来申报一致性评价。是否可以这种操作?
回答：可以，能否豁免10mg，需要根据两个规格的处方是否为等比例变化，而且体外溶出相似。
问题29：我们有个注射剂品种大规格已经通过一致性评价获得批件后，增加规格按一致性评价通道走的，现在受理老师让我们撤回按补充申请走，说要同时申报才按一致性评价走，想知道有没有和我一样情况的？
回答：我们单独申报后，可以按照一致性评价。
问题30：一致性评价是做完验证三批，就可以直接上BE了是吗？有稳定性数据6个月就可以申报了对吗？具体是哪个法规出来的？国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）是这个吗？
回答1： BE备案表和一致性评价申报资料。
回答2： 一致性评价产品是生产完就可以立即进行be备案，3、4类产品，生产完后有三个月稳定性数据才能去BE备案。
问题31：新增加规格目前能不能按照4类仿制药申报呢？或者按补充申请报的话目前会不会视为通过一致性评价呢？
回答1：
回答2：我们不久前刚提交了一个通过一致性评价通道增加规格的补充申请，新增规格有参比制剂的话，受理是没问题的。我们是注射液,参照注射液那个一致性评价要求来的。
问题32：我们的是滴眼剂，滴眼剂现在还没有出来一致性评价的法规，不知道这么操作行不行。
回答：可以先和CDE沟通，不过没有法规，你们这种申报会不会不受理。
问题33:仿制药一致性评价申报资料要求应该继续参照2016年80号文还是应该参照新的《化学药品注册受理审查指南（试行）》（2020年第10号）？
回答：仿制药一致性评价申报资料要求应该继续参照2016年120号文。
问题34：关于注射剂一致性评价的问题. 注射剂一致性评价产品为了和参比制剂的处方用量一致，将其中一种辅料的用量微调，其他不变，和参比制剂保持一致，这样需要做非临床研究么？比如局部耐受性的刺激性、耐受性、溶血性等。
回答：如果再评价产品的处方工艺均发生了变化，需要进行开展过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验。
问题35：A胶囊一致性评价首家过评时间为2019年11月1日；*片A**一致性评价过评时间为2020年8月10日，A分散片一致性评价过评时间为2021年6月8日。我司产品为A分散片，要和哪个时间为起始的3年期限必须完成一致性评价？同一成分，剂型不同也属于不同品种？
回答：应该以2019年11月1日这个时间为起始的3年期限必须完成一致性评价；
2018.12.28《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》政策解读
八、仿制药评价时限如何调整?
答：化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成评价。
考虑到药品临床需求存在地域性和时效性等特点，为确保市场供应和人民群众用药可及性，企业未能按上述要求完成评价的，经评估认为属于临床必需、市场短缺的品种，可向所在地省级药监部门提出延期评价申请，说明理由并提供评估报告，省级药监部门会同卫生行政部门组织研究论证，经研究认定为临床必需、市场短缺品种的，可适当予以延期，原则上不超过5年。同时，对同意延期的品种，省级药监部门会同相关部门要继续指导、监督并支持企业开展评价工作。届时仍未完成的，药监部门不予批准其药品再注册申请。
这里强调的是品种不是剂型。
就像集采名单同一个品种下面有不同的剂型
问题36：我们有一个进口产品还没有申报一致性评价的补充申请，但是这个产品有一家已经通过了一致性评价了。我们的注册证马上要到期了，现在要开始报，再注册申请了，如果这样的话，CDE能批这个再注册的申请吗？
回答：请参考 2018年12月28日发布的《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》政策解读，化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成评价。考虑到药品临床需求存在地域性和时效性等特点，为确保市场供应和人民群众用药可及性，企业未能按上述要求完成评价的，经评估认为属于临床必需、市场短缺的品种，可向所在地省级药监部门提出延期评价申请，说明理由并提供评估报告，省级药监部门会同卫生行政部门组织研究论证，经研究认定为临床必需、市场短缺品种的，可适当予以延期，原则上不超过5年。同时，对同意延期的品种，省级药监部门会同相关部门要继续指导、监督并支持企业开展评价工作。届时仍未完成的，药监部门不予批准其药品再注册申请。
问题37：新仿制药，增加规格，通过审评后，可以直接视同通过一致性评价吗？申请表和资料中需要特殊备注吗？
回答：根据《药品注册管理办法》及其相关规定，增加药品规格为补充申请事项。增加规格，通过审评后，可以直接视同通过一致性评价，可以参考华润赛科药业有限责任公司左乙拉西坦片（0.25g）。
问题38: 一致性评价申请时涉及变更，是否只要交一致性评价研究和变更研究的资料即可，还是需要像新报那样全套资料提交（比如没有变更的方法验证资料）？另外，一致性评价申请时是否只体现重大和中等变更，微小的自行年报？
回答：一致性评价分为涉及处方工艺变更情况和处方工艺不变更两种情况，两种情况均需要按一致性评价要求提交全套申报资料，一致性评价申请时可以将处方工艺中的重大、中等和微小一起进行。
问题39：做注射剂的一致性评价，安全性试验做吗？还是附文献即可？
回答：做了,一致性改变处方的要做，处方未变的可以文献。
问题40：有一个一致性评价产品，目前已提交CDE，但老师反馈说不符合《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）》中关于“化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。逾期再未完成的，不予再注册”的情况，对于延期申请，该如何来写呢？
回答：你们写下对这个品种认为属于临床必需、市场短缺品种的自评估报告，主旨就是临床必须、市场短缺，向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请。就像综述一样，2、3页吧。
问题41：仿制药一致性评价在准备进行现场核查时，一般是拟安排生产多少批，CFDI现场检查时会要求生产几个批次？
回答1：根据你的产品工艺长短吧，一般是要看关键工艺的，普遍的做法是两批次吧，一批提前做一些工序。
回答2：一般情况下需要在不长的时间内看到产品生产过程的全工序，可以几批套着做。
问题42：一个注射剂一致性评价的问题，在研的产品按照中国药典要求，有关物质只控杂质I，最大单杂和总杂，参比制剂控了7个杂质和单杂、总杂，我们在制定质量标准是按照中国药典执行即可还是需要参照参比制剂的有关物质控制项目制定标准？
回答1：可以按自己的产品质量来控制杂质，特定杂质的限度可以ICH指导原则，不一定要完全仿标准。
回答2：一般情况下，按中国药典控制不合适，需要从自制制剂使用原料杂质、制备工艺可能产生的杂质、稳定性可能产生的杂质几个方面分析评估自制制剂存在的杂质情况，参照ICH指导原则，制订质量标准中需要控制的已知杂质、未知杂质和总杂质及相关限度。
问题43：有首家过评3年后提交一致性评价的吗?
回答：省局沟通，写个申请，写上延期的原因，你家这个产品的重要性，跟其他家比起来优势等等，就是一定要做一致性评价的原因。省局同意，交给国家局。
问题44：现在无论仿制药还是一致性评价，在申报、受理或者发补过程中，是不是都要进行抽检省所复核？
回答：是的，都要省所复核标准。
问题45：台湾的品种，已经按5.2类进口到大陆，目标做的一致性评价申请，参照受理指南，1.9需要提供“境外药品管理机构出具的允许变更的证明性文件、公证认证文书及中文译文”，对于一致性评价的情况，该如何来提供这个资料呢？考虑的是目前未在台湾提交变更申请（审评时长也较长），如果提交批准，理论上就要按照批准的执行，但是咱们国内一致性评价申请还没有批准，这样厂家后续进口采用什么处方工艺呢？对于这种情况是否可以先获得大陆NMPA一致性评价批准之后再申请台湾TFDA变更呢？
回答：你这种情况应该是按照一致性评价要求来做变更，然后在台湾申请变更。
问题46：我们有一个产品，公司老批文是1g，2g。现在想申报0.5g，1g，（参比制剂也是0.5g，1g）。0.5g这个按一致性还是仿制药申报？0.5g这个规格没有老批文，也可以报一致性吗？还是说可以先报1g的一致性，然后0.5g的走变更。
回答：
问题47：一个5.2类一致性评价申报的原辅包关联审评的问题。根据要求，原辅包需进行登记，不能登记的需在申报资料中提供相关资料,但从20220218《化学药品注册受理审查指南修订稿（征求意见稿）》也看出，并进口药品所用原料药并未严格要求进行关联审评,那进口药品所有辅料是否也可和原料一样，使用国外的，并不在国内登记？这种情况需要提供哪些辅料的资料？尤其是5.2类是按未变更处方工艺申报一致性评价，原辅包来源和原申报一致未有变更是否就可以？
回答：可以不登记,看下那个146号文还是56号文的附件就行,不是高风险辅料的话，提供一些常规材料就行，质量标准COA这些,之前打电话问过CDE老师。
问题48：关于适应症不同，新规格不能增规，按仿制新报的情况。这种制剂分析工作量两个规格能否部分共用呢？申报路径不同，5mg走一致性评价，1mg走仿制药新报，想减少一些工作，是否可行？1mg有参比
回答1：已上市药品增加境外已批准境内未批准的适应症按照药物临床试验和上市许可申请通道进行申报。
回答2：制剂分析工作量两个规格可以部分共用，5mg走一致性评价按一致性评价申报资料要求整理，按一致性评价走补充申请，1mg走仿制药新报按M4格式整理，按仿制药走注册申请即可。
问题49：一致性评价给药审中心提交参比制剂来源合法性证明的时候,如果的是代购的参比，一般要提供什么资料？
回答：合同、发票、原研说明书、参比制剂实样图片和标签图片。
问题50:现在报一致性评价，申报品种的适应症是已批准的适应症还是原研参比制剂的适应症呢？没有原研进口的品种。
回答:按照国内批准的适应症。
问题51:一个药品增加了规格的补充申请批准，也是按照新标准来批准的，看这能不能算作视同通过一致性评价？或者需要向审评中心提出一致性评价申请，再经过国家局审评通过才算？
回答:不一定，要看你当时申请增规时有没有同时申请进行一致性评价。如果只是老6类申请新增规格，不算视同。需重新申报一致性才可以。个人经验，不算的。你们新增的规格也需要再报一次一致性。只不过在审评方面可以和老师沟通做一些“让步”，比如免掉临床方面的核查，简化药学核查等。
问题52：企业原有批文的注射剂，能否不按一致性评价提交补充申请，而提交3类/4类的仿制药注册申请？
回答：理论上可以，实际操作要考虑该申报注册策略的经济和社会效益。
问题53：已经公开处方含量的注射剂，仿制药的处方用量必须要和参比一致吗？这个有法规或指导原则吗？
回答1：仿制药注射液一致性评价技术要求。
回答2：20年的2号指导原则。
问题54：一致性评价新增规格，如果前面一个规格已经通过了，后面新增规格是按普通的补充申请还是一致性评价？
回答：按附件4来，但是工艺要跟一致性评价的一致。这样，新规格就默认过评了。
官方问答 02
问题1：按照新注册分类申报的注册申请，获批后是否还需要再次申报一致性评价？
回答：对于新注册分类新药，本身具有安全性和有效性的证据，不需要进行一致性评价，上市后纳入《中国上市药品目录集》；对新注册分类仿制药，已按照与原研药质量和疗效一致性的原则受理和审评审批，不需要重复进行一致性评价，上市后纳入《中国上市药品目录集》。
问题2：2017年第100号公告《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告 》第八条规定：对上市前按照与原研药品质量和疗效一致性原则申报和审评的品种，申请人应评估是否满足现行一致性评价技术指导原则要求。经评估达到要求的，申请人可向国家食品药品监督管理总局提出免于参加一致性评价的申请，国家食品药品监督管理总局将按照现行一致性评价技术要求，对原注册申报资料审评，重点审核其真实性和完整性。符合该条的已上市注射剂，通过何种途径申报免于一致性评价？
回答：对于申请豁免进行质量和疗效一致性评价的，可按补充申请进行申报。
问题3：与参比制剂规格不同的注射剂，能否申请一致性评价？
回答：1.与参比制剂浓度一致装量不同的水针剂品种，可予受理，经临床审评属于用法用量范围内的规格可按要求开展一致性评价审评工作，符合要求的批准通过一致性评价；2.对于浓度与参比制剂不一致的水针剂品种，可予受理，审评需要结合临床用法用量进行规格合理性判断，认可的品种需按照质量提升的要求进行审评，通过技术审评后不视为通过一致性评价；3.粉针剂品种，规格相当于装量，与参比制剂不同的规格处理原则可参考浓度一致装量不同的水针品种。
问题4：增加药品规格的补充申请，能否合并一致性评价申请一同申报？
回答：一致性评价申请按品种管理，开通新增药品规格的补充申请直接申报一致性评价途径。为了防止规格滥用，新增加的药品规格需符合临床合理用法用量范围，且与原研（参比制剂）一致。
问题5：我们选择的参比制剂在国外上市，用于药学质量对比研究的参比
制剂没有进行一次性进口，是在国外直接采购的，发票为药店购物票（等同于上市国家的发票），这种情况，提供国外发票是否能证明参比制剂的来源是有效的。
回答：您好！根据《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告》(2017年第77号)附件1仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则，现场检查确认研究用参比制剂需要有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等。申请人应将参比制剂的来源证明保存完整备查。
问题6：通过一致性评价的品种如果需进行原辅料供应商的变更，企业需采取哪些变更控制措施？目前有无相应的法规政策或指导原则指导企业开展相应的变更控制工作？盼复，谢谢！
回复：您好！药品GMP对变更控制有明确的要求，药品生产企业应当按照药品GMP执行。企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。另外，为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，原食药监总局2017年发布了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》，该原则中未涉及的变更事项，仍按照2008年《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。
问题7：一致性评价时，以中试批做注册批，中试物料的检验需要在GMP体系中进行吗？研发单位能否进行检测？
回复：您好！注册批物料的生产、检验等过程等均应符合药品GMP的要求。
问题8：一致性评价品种生产现场核查动态核查批问题：按照《现场核查指导原则》，“至少对每个申报品种（规格）的一个批次的动态生产情况进行现场检查。”那么核查时抽样“检查组现场对连续生产的三批产品进行抽样，应包含现场检查动态生产批次的产品，”，所以请问，现场核查时，需要动态几批？如果动态一批，抽样时就有矛盾（需要包括动态批的连续三批？）。
回答：您好，根据总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号），国家食品药品监督管理总局药品审评中心根据立卷审查情况提出有因检查和抽检的需求，现场检查的批次以药审中心提出的要求为准。
问题9：解答几个关于规格变更的一些问题。其中有一个企业问到，他们有0.3克和0.15克规格的片剂，现在开发了与参比制剂一致的0.5克规格。请问是按照一致性评价增加规格申报还是按照四类仿制药申报？
回答：如果你的企业已经有了0.3克和0.15克规格的话，而且根据增加规格定义来讲的话，如果是与参比制剂产品也是有0.5克规格的话，是可以按照增加规格申报的。但是对于是否能不能按照一致性评价的话，这个应该不属于技术范畴，可能还涉及到一些程序程序上的问题，这可能我解答不了。
这个我再稍微补充一句，请大家关注一下我们中心网站，可能要发布一些共性问题的解答，其中有一个问题是涉及到了在增加规格的同时是不是可以申请一致性评价。目前来看，这条通道是通的。就是刚才那位代表提到的，增加规格的同时是不是能报一致性评价？现在这个通道应该是通的了。大家关注我们中心网站的共性问题的发布。
问题10：在一致性评价过程中增加原研已有的规格，当时的答复是增加规格和一致性评价不属于一个审评通道，所以要先增加规格，再去报一次一致性评价。另外仿制药获批以后增加规格也是需要再走一次一致性评价。那么现在是不是可以把增加规格和一致性评价合并起来了？
回答：我现在看到的中心对这个问题的处理的这个建议是可以的。我们在要发布的这个共性问题的这个解答里面是有这样一条的。就是已通过一致性评价的品种，新增规格是否可以同时申请一致性评价，也就是不用像你原来说的两步走。因为这个分两步走我觉得可能更多的可能是从这个管理通道的角度来考虑的，其实这个程序是有优化的这个空间的，那现在中心对这种问题也是收到很多企业的反馈，都是在逐步的优化，所以我现在得到的信息是可以的。您提到的按照新仿制批准的产品增加规格走哪种通道，中心目前还正在研究。可能后续还会再有相关内容的。
问题11：药品上市许可持有人应如何选择参比制剂，开展一致性评估工作？
回答：按照《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》（2020年第62号）要求，药品上市许可持有人应当依据国家药品监督管理局发布的《仿制药参比制剂目录》选择参比制剂，开展一致性评价研发及申报。
问题12：不符合BE备案范围的已上市品种，申报一致性评价的途径？
回答：根据2015年第257号关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告，属于附件中第一条（二）项下的化学药，如拟开展一致性评价，应首先按照《药品注册管理办法》申报普通的补充申请，待批准后进行临床研究，完成临床研究后申报一致性评价。
问题13：注射剂一致性评价品种是否需要开展过敏、刺激、溶血试验？
回答：若处方工艺发生变更的需进行研究，如已有临床安全性数据的可不要求。
问题14：仿制药一致性评价选用参比制剂是否必须与国家总局推荐的参比制剂一致？
回答：仿制药一致性评价选用参比制剂不必与总局发布的参比制剂完全一致。申请人可按照总局《已发布参比制剂有关事宜说明》（2017年8月18日）选择视为等同产品作为参比制剂。申请人如按上述原则难以判断或不可视为等同，但有适宜的证据认为可视为等同的，可以公文形式向一致办提出困难和拟解决方式，提供详细的品种信息和相关资料，一致办将与企业就品种具体情况予以讨论。
问题15：因补充申请或一致性评价的现场核查的启动是按比例遴选的，如果企业不需要接受注册核查，省局的GMP符合性检查如何进行？
回答：按照《药品生产监督管理办法》第五十二条，不需要注册现场核查，企业直接与省局沟通接受GMP符合性检查事宜。
问题16：一致性评价的现场核查，目前时限是80日还是60日？
回答：一致性评价的核查按照2017年的100号公告来开展，相关时限也参照100号公告，即有因检查，一般在立卷审查（40日）结束后60日内完成。
问题17：通过一致性评价的品种，增加新的原料药供应商，可否仅进行内部研究验证后，按微小变更进行年度报告？
回答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更后的原料药若为已获得批准的原料药，一般按照中等变更管理。变更后的原料药若尚未获得批准，则应按照重大变更管理。
问题18：通过仿制药一致性评价品种，延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据？
回答：延长有效期，重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且自制品变化趋势与参比制剂基本一致，可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。如拟延长的有效期超过参比制剂获批的有效期，建议申请人基于对药品性质的深刻理解，开展充分的评估与研究。
问题19：已通过仿制药一致性评价的品种增加新的原料药供应商，可否仅进行内部研究验证后按微小变更进行报告？
回答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，拟增加的原料药若已通过关联审评审批，一般按照中等变更管理；拟增加的原料药若尚未通过关联审评审批，则应按照重大变更管理。
CDE一致性评价百问百答第1-3期汇总 03
问题1：原料药内控标准是否必需控制粒度分布？
答：对于原料药粒径可能影响制剂关键质量属性的，建议控制粒度及粒度分布，标准限度建议结合制剂关键批次（包括但不限于BE批、验证批等）所用原料药实际粒径，以及处方工艺研究情况，综合评估后确定。应提供相应分析方法和必要的方法学验证资料（如精密度、稳定性等）。原料药如在制剂中粉碎或微粉化，应明确相关设备和工艺参数，并评估对原料特性的影响。粉碎后原料药建议作为中间产品控制。
问题2：辅料内控标准，是否可执行国外药典标准 ？
答：原则上制剂所用辅料的内控标准不低于中国药典要求。对于个别项，可结合制剂关键质量属性经充分评估和对比研究后，执行国外药典标准或企业内部标准。
问题3：拟定的商业化生产批量是否必需与BE批批量一致？
答：建议拟定的商业化生产批量与BE批批量一致。拟定的商业化生产批量在BE批的基础上进一步放大的。原则上，放大研究应在同一生产线上进行，如生产设备发生改变的，生产设备的工作原理应保持一致。在此前提下，应提供充分的放大研究依据，放大研究批次可由申请人基于对申报品种的理解及工艺的复杂程度等综合确定。同时提供与BE批样品和参比制剂全面的质量对比研究资料，以及批量放大后的工艺验证资料。
问题4：口服固体制剂是否可采用亚批生产工艺？
答：建议生产企业选择适合上市批量生产的设备，尽量避免亚批生产方式，或尽可能减少亚批的批量数。如确需采用亚批生产工艺，建议：（1）说明亚批生产方式的必要性。（2）应对亚批工艺的均一性进行充分的验证：包括亚批间物料量、投入物料的质量的一致性，亚批间工艺参数的一致性，亚批间各工序中间产品的质量一致性，亚批内的质量均一性，混合后商业批的批内、批间质量均一性。（3）应明确亚批可混合的标准，建议至少包括含量均匀度、水分、粉体学特性、中间产品存放条件和允许存放时间，必要时还应考察有关物质。同时根据产品特性评估确定商业化生产过程中是否需要对总混前亚批关键质量指标进行检测及检测频次。
问题5：混合均匀度是否需订入中间产品质控标准？
答：混合均匀度是口服固体制剂工艺验证的关键指标。建议结合产品和工艺特点，基于风险评估考虑是否纳入质量标准中间产品质量标准（如原料药占比较低、粒径较小）。
问题6：口服固体制剂 一致性评价杂质研究需要注意哪些问题？
答：口服固体一致性评价品种均为已上市品种，杂质研究中可以参考的文献资料较多，但是杂质研究不全面或过度研究，均可能给研发和审评带来不必要的负担，因此建议在研究过程中关注如下几个问题：（1）应以参比制剂特性和已发布的杂质研究相关的指导原则为基础，结合产品特点开展杂质研究，基本的研究目标是杂质控制的水平不低于参比制剂且符合指导原则的要求。（2）在原辅料质量控制得当的基础上，制剂中杂质研究的重点应为降解杂质和制剂工艺引入的杂质。可以通过文献查询、原料药特性分析、强制降解试验等各种方式，来开展分析和研究以支持杂质谱分析的合理性。（3）合理的制定杂质控制策略，在充分的研究验证及风险评估的基础上，可以考虑简化低风险的已知杂质的控制方法，评估纳入过程控制的可行性、纳入单个未知杂质进行控制的可行性，或通过引入校正因子以减少杂质对照品的使用的可行性等等。（4）研究过程中应密切关注ICHQ3系列指导原则实施和更新情况，结合指导原则及时完善杂质研究工作和杂质控制策略。
问题7：溶出曲线对比研究的资料提交应该注意哪些问题？
答：对于口服固体制剂一致性评价溶出曲线对比研究资料，目前仍有部分申请人在资料整理和提交方面不够完善，因此建议在资料整理中关注如下问题：
（1）应提供全面的溶出曲线对比研究基本信息：包括参比制剂和申报制剂的批号、生产时间和贮藏条件等；对比研究所用溶出条件（溶出装置、介质、转速、表面活性剂的添加情况）的筛选确定依据，溶出曲线取样点的选择依据等。
（2）应提供全面的数据统计分析资料：包括参比制剂和申报制剂各批次样品各时间点的溶出具体数据；批内和批间各点的溶出均一性统计；相似性拟合所用的具体方法，纳入统计的样品批次、取样点和各批次样品间最终的拟合结果等。各批次数据应分别进行拟合，不应采用多批次参比制剂计算所得的平均值进行拟合分析。
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