【原创】参比制剂—或仿制药的必要条件
一、参比制剂与原研药品
参比制剂是指经国家药品监管部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品，通常为被仿制的对象。原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
仿制药可以做BE试验以桥接原研药品已有的临床有效性和安全性数据而获得上市批准。原则上，仿制药研制首选原研药品的作为对照药品，以桥接其临床数据。选择仿制药作为参比制剂是例外。
二、参比制剂遴选原则
国际公认的同种药物是指在美国、日本或欧盟等获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
三、未进口原研药品作为参比制剂
美国、日本等以原研药为主体的制药发达国家均采用已在国内上市的药品作为参比制剂，我国医药产业结构中原研药品比例过低。目前，我国遴选的大多数参比制剂是未进口的原研药品，此类药品未在国内上市。拟申请参比制剂的企业能调研到的资料有限，因此监管机构难以获知其详细研发资料，如何准确较为科学判断其是否具有参比制剂地位是业界和监管机构共同面临的挑战。
鉴于此，欧美日监管机构是否将企业拟申请作为参比制剂的品种标记为原研药品（先发品/日本）、RLD/RS（美国）或者被已批准仿制药用作参比制剂（欧盟）是《化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求》(2020年第32号)中明确要求企业调研的重要信息，也是是否具有参比制剂地位最直接/最充分的证据。如下图：
与日本和美国不同，欧盟并没有一个统一的囊括所有已在欧盟范围内上市的药品目录。因此，由于所选择的药品上市审评程序的不同，药品在欧盟上市状态的查找以及参比制剂的检索和确定也会有所不同。
在调研欧盟参比制剂时：
（1）首先，关注欧盟的公共评估报告。对于仿制药而言，可在产品的公共评估报告中查询到其递交上市许可申请( marketing authorization application，MAA) 时参比制剂的选择情况，并且该参比制剂一般也就是欧盟范围内该仿制药申请上市的参比制剂，若我们能查到拟申请的参比制剂被已批准仿制药用作参比制剂，那么该信息可以作为证明该品种参比制剂地位的重要依据。
（2）若我们没有查到，关注产品最早在欧盟批准上市的时间，在初步筛选出可能的参比制剂后，可以在相关网站上查询EMA或各成员国药品监管当局的联系方式并同相关的药品监管当局联系，进一步确定参比制剂。欧盟各成员国药品监管当局在收到相关咨询邮件后，一般会在数个工作日或数周内进行回复，确定所选品种是否可以作为参比制剂¹。
四、参比制剂地位/原研地位判断
鉴于大多数参比制剂都是未进口原研药品，我们可以通过以下方法迅速判断美欧日的原研药品。
在美国，原研药品通常指通过FD&CA中505(c)批准的具有安全有效性的药品，即美国橙皮书中被标记为RLD的药品，如下图。
在日本，原研药品一般指先发品，即在日本厚生省价格目录或/和《医療用医藥品最新品質情報集》（蓝皮书）中被标记为先发品的药品，如下图。
经查，《化学仿制药参比制剂目录（第五十六批）》（征求意见稿）中56-101品种，在价格目录/蓝皮书中均未被标记为先发品，因此并非原研药品。
在欧盟，原研药品一般指通过集中审批程序或互认程序获批上市的，且明确被用作参比制剂的药品。
总之，原研药品是指具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品，但并非所有的未进口原研药品（RLD/先发品）都能作为我国的参比制剂，必需结合我国的实际情况，比如我国所用的规格、用法用量、临床实践等，如《化学仿制药参比制剂目录（第五十六批）》（征求意见稿）中的美国橙皮书的RLD CardizemLa和Jalyn。
五、遴选仿制药作为参比制剂是例外
（一）遴选国际公认的同种药品（RS）
根据25号遴选原则的第二款，在原研药品停止生产或因质量等原因所致原研药品不适合作为参比制剂的情况下，才可选择在美国、日本或欧盟等管理规范的国家获准上市的国际公认的同种药品。如下图：经查Hospira.Inc.的盐酸维拉帕米注射液为在美国橙皮书中被标记为RS，但是由于Mylan Healthcare GMBH 原研药品仍在欧盟市场销售，因此按照参比制剂遴选原则，为保证仿制药质量，不能选择仿制药作为参比制剂；57-92/93的格列本脲片，虽备注中为国际公认的同种药品，但是因已公布了的原研药品（日本/欧盟/原研进口/原研地产）尚未全部撤市，因为暂未被认可。
国家局已发布了52批参比制剂，经统计，已发布的参比制剂中有95%的参比制剂为在美国、日本或欧盟获批的原研药品；而只有5%的参比制剂为国际公认的同种药品，即美欧日获批的且被用作参比制剂的仿制药。
（二）遴选国内认可的仿制药
根据25号遴选原则第三款，在没有原研药品和国际公认的同种药品情况下，国家药品监督管理局可以推荐评估确定具有安全性、有效性和质量可控性的药品作为参比制剂。
六、关于临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录
2020年8月27日，药审中心官网上公示《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》（征求意见稿），简称117目录。目录中包括电解质类（包括氯化钠注射液、氯化钾注射液、碳酸氢钠林格注射液、葡萄糖注射液等）、维生素类（维生素B1片、维生素C片等）、外用制剂（平衡盐冲洗液、甲硝唑氯己定洗剂等）、其他（复方聚乙二醇电解质散、聚卡波非钙片、碳酸钙片等）。
2021年2月20日，药审中心官网上公示《第一批拟不推荐参比制剂化药品种药学研究技术要求》（征求意见稿），是在《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》（征求意见稿）的基础上，经专家会讨论完成，计30个品种的药学研究技术要求（包括氯化钾注射液、硫酸氨基葡萄糖胶囊、碳酸氢钠林格注射液等）。
根据国家局公布和药审中心公示情况，117目录中/30品种技术要求中的部分品种已陆续发布/公示参比制剂：已发布有聚卡波非钙片（日本先发品）、复方聚乙二醇电解质散（儿童型）（日本先发品）；已公示有氯化钾注射液（美国RS）、碳酸氢钠林格注射液（日本先发品）等。
截至目前，尚未正式发布不推荐参比制剂化学药品目录。
七、新仿制品种中“无法推荐参比制剂”
《化学药品注册受理审查指南（试行）》的通告（2020年第10号）规定：国家药品监督管理局相关技术指导原则或文件中已确认临床价值明确，但原研不明确，无法确定参比制剂的品种，可按仿制药进行申报。
《化学药品注册受理审查指南修订稿（征求意见稿）》（花脸稿）将此部分内容删除，因此目前只有国家药品监督管理局发布的《仿制药参比制剂目录》中的品种，才有仿制药申报路径。
2020年1月22日，国家市场监督管理总局令第27号公布《药品注册管理法》，办法的第三十五条第二款规定：仿制药应当与参比制剂质量和疗效一致，那么从字面理解的话，没有参比制剂的品种就没有该品种的新仿制药。
因此，根据上位法《药品注册管理办法》规定，2020年6月29日，国家药监局发布《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》（2020年第44号），通告附件《化学药品注册分类及申报资料要求》中规定：3类和4类化学药品需具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。
八、无原研品种或“无参比制剂品种”
不同国家/地区对药品的监管方式/上市路径有所差异。比如，OTC药物在美国上市有两条途径：OTC专论和新药申请/简略申请(NDA/ANDA)审评程序。按其1972年建立的OTC专论程序，一个药品依其声明的适应证销售相当长时间、相当广范围后，即被视为“一般认为是安全有效的”，可通过建立药物专论来获得OTC身份。符合最终专论的新产品可无需FDA的审批而上市，故该类产品无法在FDA数据库中检索到参比制剂(RLD)及标准制剂(RS)，因此无法确定该类产品仿制药参比制剂，如咖啡因就属于该类OTC药物²。
而现阶段我国上市新仿制药需要参比制剂，而这类药物又无法简单确定其原研，因为美国不需要标记RLD或RS，日本不需要标记先发品或后发品，我们仅仅凭现有能调研到的资料，比如说明书、IF文件、市场数据，显示谁是最早上市的，就说明其是原研，显然证据是不充分的。
这类药品， 虽然很难判断/遴选其原研药，但其临床价值是毋庸置疑的，有仿制的必要；明确一个仿制药的标杆，也是我国一致性评价的必要条件。
根据国发44号文，需要做一致性评价的仿制药，若无参比制剂，则由药品生产企业进行临床有效性试验。
根据现行《药品注册管理办法》，参比制剂是新仿制药受理、审评审批的先决条件。
根据目前参比制剂公示/发布来看，对于“无参比制剂”品种，包括117目录的品种，企业可以继续根据25号公告参比制剂的遴选原则申请参比制剂（原研药品/国际公认的药品）；对于无原研/无国际公认的但有临床价值/临床需求的品种（比如美国OTC专论的药品），有待进一步明晰相关政策：美国OTC专论程序或提示“此类药品是否都需要参比制剂”需要进一步研究；如果需要，则必然要考虑我国主动选择最优质的仿制药作为我国的对照药品，谁去选择，如何选择，如何受理、申报、审评审批，有待进一步研判、明确相关政策。
[1]许鸣镝,牛剑钊,杨东升,李涛,乔利涛,高恬恬.欧盟仿制药参比制剂介绍[J].中国新药杂志,2017,26(24):2933-2936.
[2]洪晓轩,李龙,王增明,高静,张慧,郑爱萍,陈文.案例解析非处方仿制药参比制剂的确定[J].国际药学研究杂志,2019,46(05):347-354.DOI:10.13220/j.cnki.jipr.2019.05.004.
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