晚期癌症患者面临的一个重要挑战是使用靶向药物后不可避免地出现耐药问题。近期报道了一种新药可以让至少40%的耐药者疾病得到缓解，生存期延长一年以上。并且，这种新药的作用靶点在70%以上的癌症患者中表达呈阳性。
靶向药物显著地延长了晚期肿瘤患者的生存期。但有一部分患者因作用靶点的低表达而对靶向药物治疗无反应或疗效不佳。更多的情况是 ，大多数患者长期使用后产生针对靶向药物的耐药性。
2023年3月在日本肿瘤年会上，两项早期试验的数据报告， 在那些已经对常规治疗和靶向药物治疗耐药的晚期癌症患者中，一种新型靶向药物的治疗显示出令人鼓舞的临床结果。
这是一种怎样的靶向新药？治疗癌症又有何优势？
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靶向新药Patritumab deruxtecan
Patritumab deruxtecan（U3-1402） 是一种针对HER3的抗体药物偶联物（ADC），使用第一三共DXd ADC技术设计。
HER3和HER2都是一类酪氨酸激酶受体。两者可以相互配对，引起多条信号通路的激活，从而促进乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌等多种癌细胞的增殖、转移和侵袭。
Patritumab deruxtecan通过结合HER3抗原来抑制HER3信号通路，进而抑制癌细胞的生长和分裂。
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Patritumab deruxtecan最新临床试验数据
在EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌中，那些对EGFR TKI靶向药物出耐药或者经过铂类化疗或者其它多种药物治疗后转移患者，进一步经Patritumab deruxtecan治疗后平均随访23个月时观察到患者的 客观缓解率为40.2% ，疾病控制率为78.4%，中位总生存期为15.8个月。
在HER3表达阳性的转移性乳腺癌中，那些低表达的HR阳性患者，进一步经Patritumab deruxtecan治疗后的 客观缓解率为28%-36% ，中位总生存期为13-14个月；那些HER2阴性的三阴乳腺癌患者， 客观缓解率为20%-26% ，中位总生存期为12-16个月。
除此以外，在HER3表达阳性的晚期或转移性结直肠癌患者中，Patritumab deruxtecan的总有效率为28.6%，中位总生存期为10.7个月。
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HER3阳性的癌症常见吗？
大约80%-85%的肺癌被归类于非小细胞肺癌，其中约83%的患者肿瘤细胞表达HER3，30%的患者存在着EGFR突变。90%的晚期EGFR患者经EGFR TKI靶向药物后表达HER3。
在乳腺癌中，70%-80%的患者HER3表达呈阳性，30%-50%的患者高表达HER3。
在卵巢癌和胃癌中，均约70%的患者HER3表达呈阳性。在晚期结直肠癌中，HER3表达阳性率可达40%以上。
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Patritumab deruxtecan有副作用吗？
综合既往临床试验结果，有52%-57%的患者使用Patritumab deruxtecan治疗后出现三级以上紧急不良事件，包括血小板减少、中性粒细胞减少、肝功能异常、消化道反应等。并且有8%-9%的患者出现治疗相关间质性肺病。
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Patritumab deruxtecan与Deruxtecan有区别吗？
本号前期曾介绍了目前火热的靶向药物Deruxtecan（DS-8201）（后浪推前浪，一种新药将癌症无进展存活期延长4倍）。Patritumab deruxtecan和Deruxtecan都属于第一三共DXd ADC类靶向药物，具有相似的结构和机制，但属于两种不同的药物。
Patritumab deruxtecan通过结合HER3抗原来抑制HER3信号通路，进而抑制癌细胞的生长和分裂。Deruxtecan作用机制是将HER2抗体与毒素偶联，通过结合HER2受体以实现选择性地杀灭HER2表达阳性的癌细胞。
第一三共DXd ADC产品组合还包括Datopotamab deruxtecan、Ifinatamab deruxtecan和 DS-6000。
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写在最后
肺癌和乳腺癌是全球癌症相关死亡的第一和第五大原因。使用EGFR TKI靶向药物为肺癌患者提供更长的无进展生存期，但TKI靶向药使用1-2年后不可避免地会发生耐药情况。而Deruxtecan对HER2阴性或低表达的转移性乳腺癌或三阴乳腺癌患者效果不佳。
HER3 是治疗开发的一个有希望的目标，因为它在肺癌、乳腺癌和其它实体癌中广泛表达，但目前还没有批准用于治疗任何癌症的HER3靶向药物。 Patritumab deruxtecan 作用于HER3靶点，2021年12月被美国FDA授予突破性治疗指定，用于治疗在第三代TKI治疗后疾病进展的EGFR突变非小细胞肺癌。
Patritumab deruxtecan在乳腺癌、结直肠癌和其它实体性肿瘤中也展现出良好的治疗前景，成为靶向药物耐药者的一种新的治疗选择。
参考文献Cancer Discov. 2022 JanClin Cancer Res. 2022 JanClin Cancer Res. 2019 Dec
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