导读
射血分数保留心衰(heartfailure with preserved left ventricular ejection fraction,HFPEF)概况指具有心衰的症状和体征,左室射血分数大致正常而心脏舒张功能障碍的综合症,即心室主动松弛能力受损及心腔僵硬度增加(顺应性下降),导致舒张期的充盈受损进而使心搏量下降,心室舒张末压升高,而收缩功能正常(通常指左室射血分数≥45 %～50 %)发生的力衰竭(HFPEF)。
HFPEF诊断需满足以下4个条件：
①心衰的症状和/或体征:仅表现呼吸困难也可作为HFNEF的临床证据；
②正常或轻度异常的左室收缩功能:LVEF>50%；
③BNP≥35pg/mL 和/或NT-proBNP≥125pg/mL；
④左室舒张功能不全的证据:包括有创评价左室舒张功能不全指征,如左室舒张末压或平均肺毛细血管楔压等。
心肌主动松弛和室壁的被动舒张,是心室主动调节的两个生理学机制。而血管紧张素II、内皮素I、一氧化氮、肾素等则参与HFPEF急性期舒张功能调节,并强调与其病理生理的相关性。无创超声心动图研究参数中,左室充盈指数E/E’是检测HFNEF舒张功能不全的最佳指标。床旁组织多普勒超声和脑钠肽,亦在急诊射血分数保留伴有永久房颤而无瓣膜病的老年心衰患者可提供有益的辅助诊断信息。虽然动脉与心室的僵硬度会因年龄老化而显著增加,射血分数亦可维持在正常范围内,却对心脏血流动力学稳定及储备能力有着决定性影响。值得注意的是HFPEF患者逐年增多,而目前对其认识和关注不足,相关研究较少,诊疗方案还不成熟完善,患者预后差、死亡率高。相关研究显示:射血分数保留且无心衰病史、病情稳定的患者,如有中、重度左室舒张功能不全,将有10%的患者因心衰再住院或死于心脏疾病。
HFPEF药物治疗
初次诊断HFPEF的患者有较高入院死亡率,而缺血心脏病、扩张型心肌病及异位心律病史均为入院死亡率的独立预测因子；2014年ACC/AHA心衰指南HFPEF患者药物治疗指征分级:
I类指征:
①依据高血压指南控制HFPEF患者的收缩压与舒张压(证据等级:*级A**)。
②伴有心房纤颤的HFPEF患者应控制心室率(证据等级:C级)。
③应用利尿剂改善HFPEF患者的肺充血和外周水肿(证据等级:C级)。
IIa类指征:有冠状动脉疾病并且有证据说明心肌缺血严重影响心脏功能的HFPEF患者,考虑冠状动脉血运重建治疗(证据等级:C级)
IIb 类指征:
①房颤患者恢复窦性心律有助于改善HFPEF患者症状(证据等级:C级)。
②应用ACEI、ARB、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等可以减轻HFPEF患者心衰症状(证据等级:C级)。
③不推荐地高辛用于HFPEF以改善心衰症状(证据等级:C级)。此类患者的治疗,应该在维持窦性心律或转复为窦性心律的基础上,给与控制高血压、改善心肌缺血、调节脂质代谢紊乱、纠正贫血、控制心室率及降低盐负荷等治疗。而窦性心律且射血分数保留的心衰患者,不推荐应用地高辛。
目前药物治疗主要集中在钙通道阻滞剂和ARB类。
1.钙离子拮抗剂
心肌舒张时钙被肌浆网被动摄取,是ATP和受体蛋白磷酸化的过程,故心肌松弛是耗能的过程;若心肌缺血、缺氧,细胞能量障碍时,钙平衡、钙浓度、钙转运异常时,舒张期胞质钙浓度增加,可引起主动松弛和被动僵硬度的异常;因此,正常心肌老化或由诸如高血压、糖尿病、冠状动脉疾病及肥胖等所致的细胞内钙交换异常,以及心肌细胞代谢异常及肥厚、纤维化、硬化、顺应性下降、心脏空间结构及心腔结构发生改变均可使心肌舒张功能下降;研究发现,HFNEF患者脑钠肽显著升高,长效钙离子拮抗剂氨氯地平有改善舒张功能及降低脑钠肽的作用。此外,长效钙离子拮抗剂可长期平稳控制血压,持续降低心脏后负荷,与ACEI或ARB联用,可有效延缓高血压引起的左心室肥厚重构。
2.β 受体阻滞剂
β受体阻滞剂可用于控制心率。HFPEF患者对心动过速耐受差,后者可加重舒张功能障碍。与窦性心律HFNEF患者相比,同时伴有房颤者有着更为严重的舒张功能障碍和临床结果。射血分数正常并伴有慢性二尖瓣反流的心衰患者,β受体阻滞剂的应用有着独立的、显著改善预后作用。故应用β受体阻滞剂控制合并房颤HFNEF的患者心室率及合理治疗高血压和心肌缺血也同样重要。应用β受体阻滞剂目的是降低心率,延长舒张时间,改善心肌血供及左室重构,应用原则是长期、缓慢、谨慎、逐渐增加至治疗剂量。
3.ACEI及ARB类药物
伴高血压的HFNEF患者,ACEI及ARB能够改善其血液动力学效应。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)长期激活时,活化的血管紧张素II可致心肌细胞肥大凋亡和心肌增生纤维化,进而增加细胞外基质胶原纤维含量和心肌僵硬度,心肌舒张功能下降。应用ACEI及ARB不仅能对抗RAS收缩血管及钠水潴留的不利影响,而且能降低交感神经活性;兼有拮抗循环和心肌局部组织中的血管紧张素Ⅱ作用,可显著逆转心肌肥厚,改善舒张功能,而预防心肌细胞凋亡和抗组织增生,在改善和延缓心室重塑中起关键的作用。在舒张性心衰患者群体中,ACEI及ARB类药物的应用可显著降低长期死亡率。
4.醛固酮拮抗剂
盐皮质激素受体有加速心室、血管重构及功能失调的作用,而心室重构是向心衰过渡的重要病理改变。年龄老化及高血压性心脏病可增加肾上腺对盐皮质激素的敏感性,盐皮质激素受体通过增加左室舒张期及收缩期的室壁僵硬度来加速向心衰的进展。而醛固酮拮抗剂可阻断这一效应,此类药物的经典代表为螺内酯,与ACEI类药物联合应用可防止醛固酮逃逸现象,且两类药均可预防和逆转心肌重构。此类药物还包括对醛固酮受体选择性更高的依普利酮,在盐敏感性高血压患者中,可增强NO介导的血管内皮细胞功能改善作用,并能阻止血管内皮素表达上调。
5.他汀类
传统他汀类降脂药旨在纠正血脂代谢紊乱,随着基础研究的进步,与其相关的心血管保护作用机制得到进一步阐明;HFPEF患者早期应用阿托伐他汀可抑制转化生长因子β1及其受体的表达,进而降低心肌纤维化改善其预后从而降低心血管风险。2008年欧洲心脏年会心衰指南将他汀类药物列为Ⅱb类推荐,认为他汀类可用于所有心衰伴有冠心病的患者,并可降低此类患者的住院风险。普伐他汀治疗的有益效应独立于胆固醇的稳定斑块机制或多效的对斑块作用,其中包括改善或修复内皮功能或降低血管炎症,其心血管保护效应与其胶原蛋白I、β生长转化因子、基质金属蛋白酶-2和-3、心房钠尿肽、白介素-6、α-肿瘤坏死因子、ROCK1基因表达下调及血管内皮NO合酶基因上调等密切相关。
6.利尿剂
HFNEF患者心室舒张期内径及每搏量均增加,同时伴有多重并发症,包括贫血、肾功能不全及肥胖,而这些均能增加前负荷。研究表明:心外因素介导的容量超负荷,有可能是老年HFNEF患者产生的病理机制。急性期袢利尿剂应用可缓解症状,降低心脏前负荷的作用;而后期间断应用噻嗪类利尿剂可控制HFNEF患者水钠潴留,持续降低心肌前负荷,保持机体干重状态。而控制收缩期压力和避免体液负荷过重非常重要；ALLHAT试验结果显示,与氨氯地平及多沙唑嗪相比,氯噻酮可以显著降低HFPEF新发住院患者的发生;同时,与赖诺普利相比氯噻酮可以降低HFPEF的新发事件;与氨氯地平、赖诺普利及多沙唑嗪相比,氯噻酮可以降低HFPEF者的风险,与三者的风险比分别为:0.69(95%可信区间,0.53～0.91;P=0.009),0.74(95%CI,0.56～0.97;P=0.032),和0.53(95%CI,0.38～0.73;P＜0.001）。而螺内酯等弱效保钾利尿剂,除了较弱的降低前负荷的作用,兼有拮抗醛固酮、抑制神经体液激活所致的心室重构作用。射血分数正常老年患者,利尿剂治疗有显著改善症状的作用,而厄贝沙坦及雷米普利均无进一步改善作用,然而利尿剂与厄贝沙坦及雷米普利联用可改善左室纵轴收缩舒张功能,并且可以降低氨基末端前钠尿肽浓度。
HFPEF治疗展望
HFNEF的药物治疗主要基于减慢心率、控制血压以及维持窦性心律,而左室壁张力与心率变异抑制有独立相关性,因此可作为评估HFPEF患者预后及治疗目标的重要指标。住院期间HFPEF患者更多见于女性、单纯收缩性高血压史、较少见的冠状动脉疾病及低入院死亡率,但更容易出现肾功能恶化者;HFNEF患者在运动时,有着广泛的收缩与舒张功能异常,故HFNEF并非孤立的心室舒张期功能失调,而往往在早期已有部分代偿性收缩功能异常。HFNEF患者室壁僵硬度增加可导致左室舒张末压升高,并对心脏功能有调控作用,故改善舒张功能不全伴室壁僵硬度增加应为其治疗靶向之一。此外,目前认为Rho/Rho激酶信号通路不仅可以导致磷酸化的肌球蛋白轻链的蓄积,同时还是重要的钙增敏通路,其在心血管纤维化/肥厚及氧化应激等分子病理机制中起着重要作用,且心肌僵硬度与Rho激酶活性有显著的相关性。相关蛋白印迹分析:未干预舒张性心衰组心肌RHO激酶活性显著升高,而Rho激酶*制剂抑**--法舒地尔对其有抑制作用,且呈剂量依赖性,显著改善与舒张性心衰相关的心肌改变。主要通过降低Rho激酶及Rho激酶mRNA的表达,同时并不增加细胞内钙浓度,故可作为HFNEF患者重要的治疗靶向。不论LVEF高低，利尿剂改善症状是相似的，β受体阻滞剂和MRA治疗这些患者还缺乏改善症状的证据。在用ARB和ACEI治疗的患者，改善症状的证据不一致，只有坎地沙坦对NYHA分级有改善。目前已明确药物治疗可以改善症状，但能否改善预后仍缺乏足够的证据。