原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29715359/
摘要
重要性：全球超过2.4亿人感染了慢性乙型肝炎病毒（HBV）。在未经治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者中，15%至40%进展为肝硬化，这可能导致肝衰竭和肝癌。观察：聚乙二醇化干扰素和核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦二普罗昔和替诺福韦阿拉芬胺）抑制HBV DNA复制，改善肝脏炎症和纤维化。在队列研究中，长期病毒抑制与肝纤维化消退和降低肝细胞癌风险相关。治疗后的治愈率（定义为乙型肝炎表面抗原丢失，HBVDNA检测不到）仍然很低（聚乙二醇干扰素治疗3%-7%，核仁类似物治疗1%-12%）。聚乙二醇化干扰素治疗可在48周内完成，与耐药性的形成无关；然而，其使用受到耐受性差、骨髓抑制等不良反应和抑郁症等现有神经精神症状恶化的限制。与较老的药物（拉米夫定和阿德福韦）相比，较新的药物（恩替卡韦、替诺福韦双前列素和替诺福韦-阿拉芬酰胺）可能与显著降低耐药风险有关，应被视为一线治疗。结论和相关性：对于慢性乙型肝炎病毒感染和肝脏炎症的患者，应给予聚乙二醇干扰素或核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦二普罗昔尔或替诺福韦阿拉芬胺）的抗病毒治疗，以减少肝病的进展。核苷类似物应作为一线治疗。因为治愈率很低，大多数病人需要无限期的治疗。
正文
全世界有超过2.4亿人感染了慢性乙型肝炎病毒（HBV），在未经治疗的患者中，慢性HBV感染可发展为肝硬化，并伴有失代偿性肝硬化（定义为肝纤维化的症状性并发症，如黄疸、腹水、静脉曲张出血和肝脑病）和肝细胞癌症。研究关于HBV治疗的相对疗效、与长期预后的关系、相对安全性和耐受性以及特殊患者群体的管理策略，正在进行中。
这篇综述总结了目前关于治疗慢性乙型肝炎病毒感染的证据，并总结了关于有效的抗病毒治疗以改善预后的临床试验证据，包括防止肝纤维化和肝细胞癌的进展。
方法
对PubMed、EMBASE和Cochrane数据库中从1997年到2017年10月31日发表的文章进行了文献检索。结果仅限于成人慢性乙型肝炎病毒感染的临床试验。检索到的研究和评论的参考文献被搜索到其他相关研究。还回顾了美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会和亚太肝脏研究协会的指南中引用的参考文献。
流行病学
中亚和东亚、撒哈拉以南非洲和太平洋地区的乙型肝炎病毒（HBV）的流行率最高（5%—8%以上），主要是在婴儿期或年轻时获得的。在美国大约有565000到1130000人（0.3%）有慢性乙型肝炎病毒感染（表1）。然而，在来自高流行率国家的移民人口众多的社区（方框1）和高风险人群（包括注射*品毒**者）被监禁和与男子发生性关系的男子的社区中观察到较高的流行率（表2）。人类有8种主要的HBV基因型（A-H）。在北美和非洲，感染主要是乙型肝炎病毒基因型A（在美国几乎同样常见；表1），而东亚的感染最常见的是乙型肝炎病毒基因型B和C，南欧和印度的感染是乙型肝炎病毒基因型D。与其他基因型相比，乙型肝炎病毒基因型A对干扰素治疗的反应最为有利，而HBV基因型C与更严重的肝纤维化和肝细胞癌的风险增加有关。临床护理不需要对HBV基因型进行商业性检测，除非考虑以干扰素为基础的治疗，或者了解HBV基因型可能有助于疾病进展的风险分层。
美国慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的主要流行病学特征
慢性乙型肝炎病毒感染的生命周期和自然史。
图1显示了乙型肝炎病毒粒子和生命周期。HBV的生命周期包括一个发生在肝细胞核内的阶段，在这个阶段，HBV DNA转化为高度稳定的双链环状DNA结构，称为共价闭合环状DNA。乙型肝炎病毒DNA也被整合到宿主DNA中。共价闭合的环状DNA作为病毒RNA转录的模板，可以在长寿命的肝细胞核内无限期地存在，并作为病毒复制的储存库。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的自然史（由于未能清除急性感染）变化广泛，受宿主和病毒因素的影响。急性HBV感染后，婴儿更容易发生慢性HBV感染（90%的急性感染婴儿发展为慢性感染，而5%-10%的成人为慢性感染）。慢性乙型肝炎病毒感染在未经治疗的患者中有40%进展为肝硬化病人。在一项对673名患者的观察研究表明，在10年的随访中，30%的肝硬化患者发生了肝细胞癌。
慢性乙型肝炎病毒感染至少占肝细胞癌病例的50%，原发性肝癌（约75%-90%的病例为肝细胞癌）是世界上第二大癌症致死原因。在HBV感染的患者中，肝细胞癌可以在没有肝硬化的情况下发展（在8539名退伍军人的大型队列中，大约有10%的病例）；然而，肝细胞癌通常先于肝硬化。（70%-90%的患者）。
诊断
血清学标志物可用于急慢性感染的诊断和鉴别。市面上可买到的血清学试验检测HBV表面抗原（HBsAg）、HBV包膜抗原（HBeAg）、HBV表面抗体（抗-HBs）、HBV核心抗体（抗-HBc）、HBV包膜抗体（抗-HBe）和HBV DNA（表3）。慢性HBV感染定义为至少间隔6个月检测两次HBsAg。有HBV感染风险的个人（HBV感染率为2%的人群）应通过血清学测试来检查是否存在HBsAg、抗-HBs和抗-HBc，如果不能免疫，则应提供疫苗（框注1）。抗-HBV感染者中，抗-HBV感染者占80%-因此，HBc，抗-HBc检测对于识别可能以前感染过的个体很重要（表3进一步描述）。19岁以下的人应接种疫苗。高危人群中婴儿或学童接种疫苗的个体仍应进行筛查，以确定对乙肝病毒的免疫力（或缺乏免疫力）。抗-HBs水平低于10 IU/L的个体被认为是不免疫的。
血清学标志物可用于急慢性感染的诊断和鉴别。市场上可买到的血清检测HBV表面抗原（HBsAg）、HBV包膜抗原（HBeAg）、HBV表面抗体（抗-HBs）、HBV核心抗体（抗-HBc）、HBV包膜抗体（抗-HBe）和HBV DNA（表3）。慢性HBV感染定义为至少间隔6个月检测2次HBsAg。有乙肝病毒感染风险的个人（乙肝病毒感染率为2%的人群）应通过血清学测试来检查是否存在HBsAg、抗-HBs和抗-HBc，如果不能免疫，则提供疫苗（框注1）。在从HBV感染中恢复的人中，80%会发展成抗-HBs，所有人都会发展成抗-HBs-因此，HBc，抗-HBc检测对于识别可能以前感染过的个体很重要（表3进一步描述）。19岁以下的人应接种疫苗。高危人群中婴儿或学童接种疫苗的个体仍应进行筛查，以确定对乙肝病毒的免疫力（或缺乏免疫力）。抗-HBs水平低于10 IU/L的个体被认为是不免疫的。
有乙肝病毒（HBV）感染风险的患者群体
乙型肝炎病毒与复制周期。乙型肝炎病毒是一种小包被的DNA病毒，由一个外脂蛋白包膜和一个内核衣壳核心组成，核心是病毒基因组。病毒基因组编码所有复制所需的病毒蛋白：乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg；3种不同大小：小、中、大）、HBV核心抗原（HBcAg）、HBV包膜抗原（HBeAg）、X蛋白和HBV聚合酶。该病毒与肝细胞表面的牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体结合并被内吞，将其含有DNA的核衣壳释放到细胞质中，在细胞质中被转运到细胞核。在细胞核中，松弛环状的病毒DNA被修复并转化为闭合共价环状DNA（cccDNA）。乙肝病毒DNA整合到宿主基因组中也发生了。cccDNA是病毒RNA转录的小染色体和模板。由于肝细胞的半衰期较长，cccDNA将无限期地存在于宿主肝细胞核内，从而成为激活病毒复制的储存库。核苷类似物抑制乙型肝炎病毒聚合酶的逆转录。mRNA为信使RNA；L mRNA为大表面抗原mRNA；S mRNA为中小表面抗原mRNA；X mRNA为X蛋白mRNA。
急慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的诊断
症状
慢性乙型肝炎病毒感染者通常无症状，在日常健康体检或筛查（如献血或评估肝酶水平升高）时被诊断出来。在急性乙型肝炎病毒感染的成年人中，只有5%到10%会发展为慢性乙型肝炎病毒感染。只有三分之一的成年人在急性乙型肝炎病毒感染期间出现症状（如发热、疲劳、不适、腹痛、黄疸）。其余有亚临床或无症状疾病，可能未被发现。
慢性乙型肝炎病毒感染的分期
乙型肝炎病毒不会直接杀死细胞。将病毒识别为外来抗原，激活宿主对靶向和破坏感染肝细胞的免疫，导致肝组织炎症和坏死。然而，在慢性乙型肝炎病毒感染的整个过程中，这一过程是间歇性的。慢性乙型肝炎病毒感染的患者可以在免疫活动和不活动的时期（或阶段）之间过渡，可能在一生中有几次。反复的免疫活动导致肝脏损伤导致肝纤维化和肝细胞癌（图2）。慢性乙型肝炎病毒感染可分为4个阶段：免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期、HBeAg阴性非活动期（慢性非活动期或低复制期）、HBeAg阴性免疫反应期。这些阶段没有独特的临床表现。处于免疫耐受期和HBeAg阴性非活动期的个体无症状，处于HBeAg阳性免疫活性期和HBeAg阴性免疫反应性疾病阶段的个体从无症状到出现肝功能衰竭不等。因此，需要血清学标志物来确定疾病分期。用于确定慢性乙型肝炎病毒感染阶段的生物标志物包括是否存在HBeAg和抗-HBe，HBVDNA的数量（称为HBVDNA水平），丙氨酸转氨酶（ALT；肝炎症的敏感标志物）水平，以及是否存在肝内坏死炎症和纤维化。在临床上，肝细胞的存在是检测肝细胞损伤的重要指标。图2总结了慢性病各阶段的血清学和组织学标准HBV。那里有2个免疫活性期（HBeAg阳性免疫活性期和HBeAg阴性免疫反应期）和2个免疫不活跃期（HBeAg阴性免疫耐受期和HBeAg阴性不活跃期）。急性乙型肝炎病毒感染（围生期或晚年感染）患者的HBeAg呈阳性。如果慢性乙型肝炎病毒感染随着时间的推移而发展，患者可能成为HBeAg阴性（称为HBeAg丢失）。这通常代表感染的部分宿主免疫控制（即减轻肝脏炎症），在大多数情况下（67%-80%）从HBeAg阳性转为HBeAg阴性血清，这与HBV DNA水平降低（<2000IU/mL）和肝脏炎症和损伤的停止（HBeAg阴性的非活动期）有关。每个阶段的比率没有很好的描述；但是，到了生命的第四个十年，大多数在围产期感染的慢性乙型肝炎患者已经经历了HBeAg的丧失，只有6%到10%的40岁或40岁以上的成年人仍然HBeAg阳性。在慢性HBV感染过程中的任何时候，慢性HBV感染的自发免疫清除（定义为HBsAg丢失，有或无血清转化为抗-HBs，外周血中HBVDNA水平不可检测）。免疫清除与提高生存率和降低肝功能衰竭和肝细胞癌的风险相关，在没有治疗的情况下每年发生率为0.5%到2%。
乙肝治疗的关键概念
已经定义了三种治疗方法：病毒学治疗、功能性治疗（也称为免疫治疗）和部分治疗。病毒学治疗的定义是从血液和肝脏中清除HBV DNA（无论是否有抗-HBs的抗-HBc血清学试验结果持续呈阳性）。一旦肝细胞感染了HBV，肝细胞核中就会形成一个共价闭合的环状DNA库，从而导致HBV感染的持续存在（图1）。共价闭合的环状DNA不能从肝细胞中根除，因此，病毒学治疗是不可能的和理论上的。功能治疗是指HBsAg丢失加上外周血中HBV-DNA水平不可检测，经过一个有限的疗程治疗后肯定持续。部分治愈的特征是在停止治疗后，HBV DNA的低水平（<2000 IU/mL）至无法检测的水平，但HBsAg可检测。与病毒学治疗不同，功能性治疗是可以实现的，但只有3%到11%的干扰素治疗的患者发生治疗.HBeAg丢失与HBV DNA水平降低（称为HBV DNA抑制）和ALT水平正常化（表明肝脏炎症减轻）有关，因此，初步治愈的定义是HBeAg丢失，持续低至无法检测到的HBV DNA水平和正常的ALT水平。共价闭合环状DNA的持续存在，使得先前功能性治愈的患者（以前两者均为阴性的患者恢复到可检测水平的HBV DNA或HBsAg水平）正在接受免疫非抑制性治疗（例如，用B细胞耗竭化疗药物利妥昔单抗治疗）。免疫清除HBV的患者（HBsAg阴性和抗-HBc阳性）再激活的发生率在1.5%到23.8%之间美国食品和药物管理局发布了一项关于在治疗慢性丙型肝炎病毒期间与直接作用抗病毒药物相关的乙肝病毒再激活的警告，该警告基于2013年11月至2016年10月期间报告的29例病例。然而，最近的一项研究从2014年1月到2016年9月对62 290名使用直接作用抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎病毒感染的退伍军人进行了研究，报告只有1例已解决的乙型肝炎病毒感染重新激活。
慢性乙型肝炎病毒感染患者的评估
阶段性评估慢性乙型肝炎病毒感染者应进行评估，以确定感染的阶段，以及肝脏是否存在炎症和纤维化（图2）。除了全面的病史和体格检查外，还应进行以下血液检查：通过定量聚合酶链反应测定HBVDNA水平，完成代谢检查，完全血细胞计数，以及HBeAg和抗-HBe的血清学检测。由于ALT和HBV-DNA水平在活动期是波动的，要区分这些阶段和非活动的慢性HBV阶段，需要连续测量（至少每3个月一次，持续1年）。在评估慢性乙型肝炎病毒感染患者时需要考虑的其他事项见方框2。肝纤维化分期肝活检仍然是确定肝脏炎症和纤维化的黄金标准；然而，活检与显著的风险相关，包括出血（0.60%）和其他器官损伤（0.08%），并且存在采样误差，可能低估疾病在场。在1项研究中，参与者接受了2次肝活检在同一天。12%的受试者出现不一致（一个样本出现严重纤维化，而另一个样本没有）。瞬态弹性成像是一种利用振动压力波测量肝脏硬度的成像技术，可作为肝脏活检的无创替代方法。如果肝活检或瞬时弹性成像不可用或临床上不可行，可以使用生化标记物来确定肝硬化的可能性的专有复合生物标记物评分系统（纤维素酶、天冬氨酸转氨酶[AST]-血小板比值指数[APRI]和FIB-4[基于AST和ALT水平及年龄的评分]）可以然而，关于这些评分的数据及其与慢性乙型肝炎病毒感染的Ishak和梅塔韦肝病理学评分的相关性是可变的（方框2）。
慢性乙型肝炎病毒感染分为4个阶段。患者在两个阶段之间过渡（即先好后坏，或先坏后好）。并不是所有的病人都会经历所有这些阶段。一些患者可能会快速过渡到各个阶段，以至于临床实践中可能无法识别不同的阶段。另一种命名法是指慢性乙型肝炎病毒感染的阶段，没有肝内炎症和纤维化，肝内炎症和纤维化为慢性肝炎。只有6%到10%的40岁以上的成人在围产期获得慢性乙型肝炎病毒感染抗HBeAg-HBe表示HBV包膜抗体；ALT，丙氨酸转氨酶美国肝病研究协会将ALT水平的正常上限定义为女性为19iu/mL，女性为30iu/mL男人们。那个丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在正常上限的2倍以内，可出现免疫活性期和免疫反应期。
定义为HBV表面抗原检测结果阳性至少6个月分开。切断对于晚期纤维化（包括基于FIB-4和APRI评分的肝硬化）最初在慢性丙型肝炎病毒和HIV合并感染的患者中进行了验证。对于慢性乙型肝炎病毒感染患者，同样的截止值是否有效尚不清楚。在一项对575例接受肝活检的慢性乙型肝炎病毒感染患者的研究中，APRI和FIB-4评分的增加与Ishak分级相关（P<0.001）。然而，在139名患者中的113名患者和195名患者中的179名患者的APRI评分大于2.0和FIB-4评分大于3.25的评分重叠，错过了晚期纤维化或肝硬化，2494例患者中，根据METAVIR分级与纤维化诊断相关，对肝硬化的敏感性为62%（95%CI，47%-75%），特异性为91%（95%CI，88%-93%）。
初始抗病毒治疗
治疗目标是降低肝衰竭和肝癌的风险。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的免疫活动期是肝损伤和纤维化的标志发生了。这个免疫活性期是指患者ALT水平高于正常上限，同时伴有较高的HBV DNA水平（HBeAg阴性>2000 IU/mL，HBeAg阳性>20 000 IU/mL），或者如果患者有至少中度肝脏炎症或纤维化的证据。无论丙氨酸氨基转移酶（ALT）和任何可检测到的HBV-DNA水平，肝硬化患者都应接受治疗。此外，由于高水平的HBV-DNA水平与肝脏疾病的进展密切相关，无论肝纤维化程度如何，对于HBV-DNA水平大于20000 IU/mL且ALT水平升高的患者也应进行治疗。治疗的临床反应基于血清学、生化和病毒反应（方框3）。
慢性乙型肝炎病毒感染治疗方法综述
美国有7种治疗慢性乙型肝炎病毒感染的抗病毒药物，其作用机制和副作用见Table。这些抗病毒治疗可分为2类：干扰素和核苷类似物。
干扰素
作用机制和不良反应,
干扰素（alfa，beta，gamma）是免疫系统细胞在对病毒感染作出反应时内源性产生的细胞因子。它们都有抗病毒和免疫调节作用；然而，α-干扰素和β-干扰素有更强大的抗病毒作用。聚乙二醇干扰素α（聚乙二醇干扰素α-2a和α-2b）的注射制剂可用于乙型肝炎病毒治疗。干扰素具有抗病毒作用的确切机制尚不清楚，但人们认为它既有直接的抗病毒作用（降解共价闭合的环状DNA和病毒信使RNA，抑制病毒DNA）和宿主免疫调节作用（增强宿主对感染肝细胞的免疫反应，促进病毒清除）。聚乙二醇干扰素治疗每周皮下注射一次，持续48周。它的使用受到不良反应的限制，包括细胞减少、神经精神症状（如抑郁和失眠）的加重以及甲状腺的诱发自身抗体不良反应的发生频率见表4。
聚乙二醇干扰素的疗效观察
在随机临床试验中，聚乙二醇化干扰素的HBeAg丢失率较高（拉米夫定为30%对21%，P<0.001）。对接受干扰素治疗的患者的长期随访表明，与未经治疗的对照组相比，治疗反应（HBeAg丢失和HBV DNA持续减少）与较高的HBsAg丢失率、肝脏组织学改善以及肝硬化和肝细胞癌的减少之间存在关联。然而，总的反应仍然不理想，因为只有大约三分之一的患者实现了HBeAg的丢失，更少的患者实现了HBsAg的丢失。
核苷酸类似物
副作用，美国有以下5种核苷类似物：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦二普罗昔和替诺福韦阿拉芬酰胺。核苷类似物抑制RNA依赖的DNA聚合酶逆转录酶。核苷类似物是一种口服药物，每天服用一次。在临床试验中，这些药物的耐受性良好，不良反应一般为轻至中度。所有核苷类似物在其包装说明书上都有乳酸酸中毒和严重肝肿大的警告；但是，这些不良事件是在服用较老的核苷类似物如司他夫定和地烷醇治疗艾滋病毒感染的患者中观察到的，并且这些类型的不良事件在慢性乙型肝炎的临床试验中没有发生感染。最常见的不良反应是疲劳（3.3%-10.4%）、头晕（5.0%-6.6%）、头痛（4.9%-15.5%）和恶心（3.0%-10.0%）。在母婴传播试验中，核苷酸类似物治疗与未治疗相比，胎儿发育和婴儿生长没有差异。替诺福韦双前列素通过肾排出。由于其与阿德福韦和西多福韦在结构上相似（众所周知，这两种药物都会引起临床上显著的近端小管毒性），因此人们对其使用过程中的肾毒性产生了担忧（例如，范科尼综合征、尿崩症和骨脱钙）。然而，在包括444名患者在内的3期临床试验中，在144至240周的治疗后，未报告范科尼综合征和尿崩症。一项对280名患者进行的研究报告称，在接受替诺福韦二前列素治疗240周后，脊柱和髋部的骨密度平均下降了0.98%和2.54%。然而，骨折发生率较低（7例患者中有10例骨折），且与创伤有关，而不是使用研究药物。这些骨密度变化在服用替诺福韦双前列素的患者中的临床意义尚不清楚，该药也没有与安慰剂进行比较。当患者服用替诺福韦双普罗昔尔时，需要对肾功能进行更密切的监测；然而，没有建议在年龄适当的预防性健康建议之外增加骨密度筛查。与替诺福韦双前列素相似，替诺福韦-阿拉芬胺是替诺福韦的前药，但在血浆中具有更高的稳定性，与替诺福韦双普罗昔尔相比，肝细胞内活*药性**物水平更高，全身暴露更少，肾和骨相关的不良反应更少。这与短期3期研究一致，但需要长期随访数据。
在随机试验中，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替诺福韦二前列素在随机试验中显示HBeAg阳性和HBeAg阴性免疫活性疾病患者的组织学改善和降低血液中HBV DNA水平。在拉米夫定或阿德福韦治疗1年后，53%至64%的患者观察到组织学改善，而安慰剂组为23%至33%（所有研究中P<0.001）；阿德福韦治疗1年的患者中，60%的患者HBV DNA水平低于检测水平（安慰剂组为0%）。在Liaw等人的一项研究中，48651名患者随机接受拉米夫定或安慰剂治疗。拉米夫定治疗（中位，32个月）使晚期肝病患者的总体肝病进展率从17.8%降低到7.8%（P=0.001）；而且，与安慰剂相比，拉米夫定治疗肝细胞癌的发生率更低（分别为3.95%和7.40%；替诺福韦二普罗昔治疗因慢性乙型肝炎病毒感染再激活引起的急性肝功能衰竭患者长达3个月，生存率从17%提高到57%（P<0.01）。然而，血清学反应（HBeAg和HBsAg丢失，或未检测到相应抗体）较低（分别为11%-32%和0%-2%）。妊娠期使用拉米夫定和替诺福韦双普罗西林与降低乙肝病毒胎儿传播率有关。在一项对200名在妊娠晚期服用替诺福韦的孕妇的研究中，乙肝病毒的传播率从18%下降到5%（P=0.007）。
药物选择|拉米夫定和阿德福韦是最早开发出的核苷类似物，其应用受到乙型肝炎病毒耐药变体的限制。在拉米夫定与安慰剂对照的随机临床试验中，仅治疗1年后，约30%的患者检测到与拉米夫定敏感性降低相关的突变变异。在治疗5年后，高达20%至29%的患者检测到导致阿德福韦耐药的突变。相反，最近开发的核苷酸类似物（恩替卡韦和替诺福韦双酯）在接受恩替卡韦治疗5年后，在未接受过核苷类似物治疗的患者中，出现耐药菌株的概率为1.2%，并且在治疗期间没有发现临床显著的耐药变体长达7年的随访替诺福韦交叉拉米夫定和恩替卡韦耐药HBV株之间存在耐药性，在拉米夫定耐药疾病患者中，发展恩替卡韦耐药变异株的累积概率超过50%。随机临床试验比较恩替卡韦或替诺福韦与拉米夫定或阿德福韦的疗效，结果表明恩替卡韦和替诺福韦二普罗昔比对照组显示组织学改变（包括拉米夫定耐药HBV患者）和HBVDNA抑制。恩替卡韦或拉米夫定治疗96周后，80%的恩替卡韦组患者的HBV-DNA被抑制，而拉米夫定组为39%（P<0.001）。在HBeAg阳性的患者中，使用替诺福韦双前列素治疗48周后，HBV DNA抑制率分别为93%和63%（P<0.001），HBeAg阴性患者的HBV DNA抑制率分别为76%和13%（P<0.001）。然而，组织学改善的发生率没有什么不同（大约70%）。在比较恩替卡韦、替诺福韦二普罗昔和替诺福韦-阿拉芬胺的随机临床试验中，HBV DNA抑制没有差异，没有治疗与较高的HBeAg和HBsAg丢失率相关（分别为14%-30%和<1%）。两个随机临床试验比较替诺福韦双普罗西林和替诺福韦阿拉芬胺。90%以上接受替诺福韦治疗的患者实现了HBV DNA抑制；然而，替诺福韦-阿拉芬胺治疗比替诺福韦二普罗昔更常见（分别为50%和32%；组间差异为17.9%【95%可信区间，8.0%-27.7%；P<0.001]），骨密度和肾功能的平均百分比下降较低。
联合疗法的作用在740例未经治疗的病毒血症患者中联合应用聚乙二醇干扰素和核苷酸类似物作为初始治疗进行了评估病人。病人联合或单独使用聚乙二醇干扰素或替诺福韦二前列素。72周时（干扰素治疗结束后24周）HBsAg总的丢失率较低，但与单独使用替诺福韦相比（分别为9.1%和0%；P<0.001）或聚乙二醇干扰素单独（2.8%；P<0.005）相比，联合使用替诺福韦时HBsAg的总丢失率显著升高。然而，当聚乙二醇干扰素被用于治疗HBeAg阴性患者（共183名患者）时，已经接受核苷酸类似物治疗，但HBV DNA水平无法检测，在48周的随访中，接受聚乙二醇化干扰素治疗的患者和未接受聚乙二醇化干扰素治疗的患者之间，HBsAg的丢失率没有差异（93例患者中有7例（8%）与核苷类似物联合治疗的患者中有3例（3%）单独使用核苷类似物；P=0.15）。恩替卡韦与替诺福韦双前列素联合应用在既往未接受治疗的患者和对阿德福韦或恩替卡韦耐药的HBV疾病患者中进行了研究。双重治疗与单药治疗的抗病毒疗效无差异，组间HBsAg损失（0%-3%）无显著差异。
抗病毒治疗的选择选择抗病毒方案需要同时考虑宿主和病毒因素。对大多数患者来说，核苷类似物的治疗是最佳的，因为它具有良好的副作用和易于服用。新的核苷类似物恩替卡韦、替诺福韦二钠和替诺福韦-阿拉芬酰胺因其高效和低耐药率而被认为是一线治疗方案。用干扰素治疗与变异病毒的发生无关，但干扰素治疗的耐受性较差。干扰素治疗是不受控制的精神疾病患者的禁忌症，如抑郁症、自身疾病、严重心脏病和细胞减少。治疗使用干扰素应保留给乙型肝炎病毒基因A型和HBeAg阳性的患者。对于那些短期治疗有益的患者，如计划怀孕的妇女，也可以考虑使用蕨类植物进行治疗。
长期监测所有慢性乙型肝炎病毒感染者应至少每6个月进行一次病史和身体检查，一个完整的代谢小组，包括肾功能和肝功能测试，完整的血细胞计数，HBV DNA水平，以及HBeAg和HBsAg的血清学检查。HBV DNA和ALT水平升高的患者应更频繁地进行评估。
肝细胞癌的筛查肝细胞癌肿瘤体积每4至6倍增加一倍月。因此，即使ALT水平正常，也应每6个月进行一次肝脏超声检查，以筛查肝细胞癌。在18 816例患者的随机临床试验91例中，每6个月进行一次肝脏超声检查和甲胎蛋白检测与早期发现和改善肝细胞癌生存率相关（未经筛查的患者5年生存率为46.4%对0%）。没有随机临床试验比较每6个月一次的筛查和每年的筛查。肝脏超声检查异常者，应进行肝脏动态ct或磁共振成像。
争议与挑战停止核苷类似物治疗HBsAg的丢失与HBV DNA的分泌有关，是抗病毒治疗的理想结果；然而，干扰素治疗的患者中只有3%到11%出现这种情况，而核苷酸类似物治疗5到7年的患者中只有1%到12%出现这种情况。因此，大多数开始使用核苷类似物的个体仍将无限期地接受治疗。最近的观察性研究报告说，在抗病毒治疗期间发生的HBsAg丢失和HBV-DNA抑制是持久的，即使在治疗后停止了。所以当HBsAg和HBV-DNA检测不到后，可考虑延长抗病毒治疗6～12个月。然而，这种方法还没有在随机临床上进行评估审判。为了没有HBsAg丢失的患者，由于潜在的长期毒性作用、治疗费用和耐药性的发展，可能需要停止治疗。目前的建议允许考虑在HBeAg-be出现1年后停止治疗无法测量。为了开始抗病毒治疗时HBeAg阴性的患者，3年治疗后可考虑停止治疗。HBeAg阴性疾病患者在停止治疗后48周内病毒学复发率高（91.4%）。57例肝硬化患者无论HBeAg状态如何，至少应在HBsAg丢失之前继续治疗；然而，这项建议是基于专家意见，很少有支持性数据。
HBsAg丢失后肝细胞癌的筛查即使在HBsAg丢失后，肝细胞癌也可能发生，这可能与持续的共价闭合环状DNA和HBV与宿主DNA整合有关。在一项观察性前瞻性研究中，158例HBsAg丢失未接受治疗（平均随访19.6年），肝细胞癌的年发病率为3.8%。对于没有肝硬化的患者（自发性或抗病毒治疗）的HBsAg丢失的患者，很少有数据可供参考。
结论
对于慢性乙型肝炎病毒感染和肝脏炎症的患者，应使用聚乙二醇化干扰素核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦二普罗昔或替诺福韦-阿拉芬胺）进行抗病毒治疗，以减少肝病的进展。核苷类似物应作为一线治疗。因为治愈率很低，大多数病人需要无限期的治疗。