一文看透艾伯维的进阶之旅
美国知名媒体Evaluate pharma曾在今年6月份做出预测，到2028年全球处方药销售额TOP10药企排名将发生重大变化，其中艾伯维（AbbVie）将成为全球处方药最畅销的药企。事实上，在过去的2021年，艾伯维全球营收就已经达到550.41亿美元，仅次于依靠新冠产品赚得盆满钵满的辉瑞（720.43亿美元）。而取得如此成绩的艾伯维到2023年1月2日，才正式上市满十年。那么是什么成就了今天的艾伯维？它的成功又给国内药企带来什么启示？
始于雅培
艾伯维虽然上市不足10年，但其历史要追溯到1888年成立的雅培公司（Abbott laboratories）。当时，人类现代制药工业体系尚未成型，市面上流通的药品基本都来自天然提取物，并且主要是汤剂。这给药物运输带来了极大不便，药物稳定性也受到影响。这让当时的美国执业医生华莱士·凯文·雅培（Wallace Calvin Abbott）深受其扰。
为了改变这一现状，Abbott通过将*啡吗**、奎宁、可待因等当时常用药物，制成微小的“剂量颗粒”，来使药物的剂量更准确、性能更稳定、患者服用更方便。1888年，Abbott在美国创立了一家以自己名字命名的公司——Abbott Laboratories（雅培公司），主要做这种“剂量颗粒”。公司成立当年，仅靠销售这种药物，营收就达到了2000美元。当时美国工人平均年收入仅为420美元。
此后，雅培公司平步青云。相继在加拿大、英国和印度进行了国际化扩张。和很多百年大药企一样，一战期间，雅培公司做出了巨大贡献。其用于清洁士兵伤口的杀菌剂氯嗪，以及抗疟疾药物奎宁等，大大降低了战场上的死亡人数。之后，雅培公司又相继推出了麻醉产品、镇静剂、维生素，以及治疗癫痫、甲状腺疾病和艾滋病的药物；除了开发治疗药物以外，雅培还推出了第一个HIV（人类免疫缺陷病毒）抗体检测方法。
1929年，雅培公司登陆芝加哥证券交易所上市，公开发行2万股，每股32美元。1948年，雅培已经是一家拥有1500多名员工的制药公司，业务扩展到了北美、欧洲等国家。此后雅培还开展了多元化业务，包括无脂奶精、橡胶手套、甜味剂等。
1998年，公司迎来第三任CEO——迈尔斯·怀特（Miles White）。与其它制药巨头一味兼并扩张不同，怀特主张有舍有得，有合有分。2011年10月，怀特主张将雅培公司拆分为两家：非专利药、诊断及营养品等多元化业务归雅培，创新药业务则归于艾伯维。2013年1月2日，艾伯维正式在纽交所挂牌上市，股价为39.42美元/股。
超越雅培
艾伯维在纽交所挂牌上市时，市值仅为180亿美元，曾被定义为一家“小而美”的企业。不过数月之后，艾伯维的市值就超过了老东家雅培。这主要得益于其重磅产品阿达木单抗(Humira)，即大名鼎鼎的药王修美乐。
追溯起修美乐的收购过程，颇有豪赌意味。1993年，德国巴斯夫生物研究公司(BASF)和英国剑桥抗体技术公司(CAT)合作开发出了第一个全人源化的TNF（肿瘤坏死因子）单抗药物D2E7（即阿达木单抗）。2000年，BASF决定出手自己的制药部门Knoll。此时，雅培公司正好在寻找合适的并购目标来补充自己的产品管线。于是，以69亿美元的价格将Knoll纳入麾下，D2E7因此成为雅培的产品，后归于艾伯维。
从当时来看，雅培公司的这一并购充满了风险。这是因为当时已经有安进/辉瑞的Enbrel（依那西普，融合蛋白）和强生的Remicade（英夫利昔单抗，人鼠嵌合单抗）两款TNF*制剂抑**获批上市，具有相似作用机制的D2E7看起来并没有超越两者的胜算。
然而，从2002年底，D2E7获得FDA批准在美国上市销售后，其业绩一骑绝尘。造成这一现象的原因，除了D2E7是当时唯一一款全人源化TNF单抗药物外，还与公司的市场策略密不可分。在适应症布局方面，修美乐的获批适应症一直遥遥领先，获批适应症包括风湿性关节炎、牛皮癣、银屑病、脊柱关节炎、幼年特发性关节炎等等；在专利保护期方面，公司不断通过诉讼及和解来延长专利保护期，大幅延缓了竞品进入市场的时间。
自2013年以来，修美乐有7年时间为艾伯维贡献的销售占比超过50%。2018年，修美乐达到了它历史上的最高年销售额199.36亿美元，而当年艾伯维年销售总额为328亿美元，药王修美乐贡献了60%。
谁是药王继任者？
对于原研药企来说，专利悬崖一直是药物生命周期中面临的一大难题，也是大药企迈不过的一道坎。修美乐在欧洲的专利于2018年10月已经到期。在美国，其专利保护也将在2023年失效。面对即将到来的销售亏空，艾伯维很早就开始物色接棒者。
其中自免产品Rinvoq（upadacitinib，乌帕替尼）和Skyrizi（risankizumab，瑞莎珠单抗）被寄予厚望。Rinvoq是一款口服JAK（Janus激酶）*制剂抑**，对JAK1亚型具有高度选择性。2019年8月，Rinvoq获FDA批准上市，用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。除了治疗类风湿性关节炎以外，Rinvoq还在多项III期临床试验中用于治疗溃疡性肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病，以及特应性皮炎等多种炎症性疾病。因此，它的适应症有望进一步扩展。
虽然Rinvoq也曾被FDA打过黑框警告，但这款产品2021年销售额达16.51亿美元，力压早两年上市的一代JAK*制剂抑**巴瑞替尼。
Skyrizi是一款白细胞介素-23 (IL-23)*制剂抑**，于2019年获FDA和欧盟批准，用于中重度斑块型银屑病成人患者的治疗。目前，Skyrizi已获批用于中重度活动性克罗恩病以及活动性银屑病关节炎(PsA)的治疗。Skyrizi上市销售第二年，其全年销售额就达到15.9亿美元；2021年Skyrizi的销售额已经达到了29.39亿美元，同比增长84.9%。在全球药物销售额中排名挤进前十，成为艾伯维自身免疫病管线中的重磅药物，展现出了接棒修美乐的后劲。
据Evaluate Pharma预测，到2026年，Skyrizi和Rinvoq销售总额将达到158亿美元。
事实上，艾伯维忧患意识极强，从成立之初，就没有停止过投资并购动作。2014-2016年间，其接连收购生物技术公司ImmuVen、抗癌制药公司Pharmacyclics、生物科技公司Stemcentrx，并相继与Infinity、Calico等公司合作推广药品，同时加大研发力度，自研与合作开发同步进行。
其中与Pharmacyclics公司的合作，使其获得了另一款重磅产品伊布替尼（Imbruvica）。2015年4月，艾伯维以210亿美元的成交价格将Pharmacyclics公司纳入囊中，获得了传奇药物伊布替尼50%的股份。
伊布替尼是一款布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosinekinase，BTK）*制剂抑**。BTK在肿瘤发生、发展中起着关键作用，对白血病等各种B细胞恶性肿瘤细胞的生存至关重要。BTK*制剂抑**在临床试验中显示出优异的抗肿瘤活性，引起人们极大的关注。2013年11月，FDA加速批准伊布替尼（商品名：Ibrutinib）用于套细胞淋巴瘤的治疗，这是第一个被批准的BTK类药物。
根据《华尔街日报》的数据，2016年，伊布替尼年治疗费用达到15.54万美元，全球销售额约10亿美元。经过几年的发展，到了2021年，伊布替尼进入全球畅销药第9名，销售额达到76.07亿美元。从上市开始，伊布替尼累计为艾伯维贡献了230亿美元的营收，成为艾伯维旗下响当当的实力产品。
不过，伊布替尼正面临严峻挑战。目前，市场上已上市5款BTK*制剂抑**。除伊布替尼外，其余四款均为第二代BTK*制剂抑**，分别是：阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib，2017年获批）、百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib，2019年获批）、小野制药/吉利德的替拉鲁替尼（tirabrutinib，2020年获批）、诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib，2020年获批）。伊布替尼的市场份额正遭到蚕食。
下一步，艾伯维将会祭出什么杀手锏呢？
进军医美
2019年6月，艾伯维以现金和股票交易的方式收购艾尔建（Allergan），交易股权价值约为630亿美元，将艾尔建的重磅医美产品保妥适（Botox）收入囊中。Botox是一款注射用A型肉毒素产品，也是占全球肉毒素市场份额最高的产品，其全球份额曾经一度高达86%，目前仍保持在65%以上。作为全球最受欢迎的医美产品之一，肉毒素具有瘦脸瘦腿、除皱、缩小肌肉等功效，深受爱美人士欢迎。Botox从2015—2020年，业绩分别为：8.6亿美元、12.1亿美元、13.7亿美元、15.5亿美元、16.6亿美元、11.2亿美元。2021年，其全球销售额明显反弹，达到22.32亿美元。不过，作为全球肉毒素顶流霸主，Botox的地位也正在面临后起之秀的挑战。
艾伯维一直在努力进行多元化经营、研发新产品。在免疫领域，艾伯维还有ABBV-154等项目在开展免疫介导疾病等多项临床试验。除了重点开发其强势领域外，艾伯维在眼科基因治疗领域也有所布局。Vuity是艾伯维眼科管线的一款重要产品，于2021年10月获FDA批准用于治疗老花眼，成为首个专门用于治疗老花眼的滴眼液。同年9月，艾伯维与Regenxbio达成合作，共同开发、商业化一款眼科基因治疗药物RGX-314，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性 (wAMD)、糖尿病性视网膜病变 (DR) 和其他慢性视网膜疾病。
从2013年拆分时的“小而美”，到现在不到十年的时间，艾伯维已成长为市值超过2500亿美元的全球TOP大药企。其研发管线也从免疫学拓展到肿瘤、神经学、眼科、医美等多个领域。回顾艾伯维的发展史，我们钦佩以怀特为代表的领导层的智慧和勇气，以及其独到的眼光和果断的决策力。同时，深挖艾伯维重磅产品背后的逻辑，我们会发现，满足未满足的临床需求才是最终奥义。对于当下正处于内卷漩涡的国内药企来说，或许我们可以试试去开发一些能提高生活质量的产品？
参考：
1.Company histories, Abbott lab：http://www.company-histories.com/Abbott-Laboratories-Company-History.html；
2.《一代药王修美乐，如今神话难再续》，六日行研社，2021-09-08；
3.SKYRIZI® (risankizumab-rzaa) Receives FDA Approval as the First and Only Specific Interleukin-23 (IL-23) to Treat Moderately to Severely Active Crohn's Disease in Adults. Retrieved June 17, 2022 from https://news.abbvie.com/news/press-releases/skyrizi-risankizumab-rzaa-receives-fda-approval-as-first-and-only-specific-interleukin-23-il-23-to-treat-moderately-to-severely-active-crohns-disease-in-adults.htm；
4.Buggy, J. J., Elias, L. Bruton Tyrosine Kinase (BTK) andIts Role in B-cell Malignancy.International Reviews of Immunology,2012, 31(2): 119–132.
5.《肉毒素行业研究报告》,高禾投资,2022-02-27.