编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
雷莫芦单抗是人源化单体，靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），与FOLFIRI联合治疗一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟脲嘧啶进展的转移性结直肠癌（mCRC）。西班牙Noguerido教授在Expert Opin Drug Saf杂志发文，对雷莫芦单抗治疗活性、安全性做了全面总结，表明雷莫芦单抗是有效的二线治疗，毒性与其它血管生成*制剂抑**相似。
简介
治疗mCRC的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼和雷莫芦单抗。贝伐珠单抗是重组人源化单抗，靶向血管内皮生长因子（VEGF），与mIFL一线治疗能改善mCRC治疗反应率（RR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS），但OS改善有争议；与FOLFOX二线治疗能改善mCRC的PFS和OS，如一线已应用过贝伐珠单抗，二线治疗时只改善PFS。
阿柏西普为重组融合蛋白，能阻止VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子与其受体结合。VELOUR研究中，与FOLFIRI联合二线治疗mCRC，无论之前是否应用过贝伐珠单抗，明显改善OS、PFS和RR。贝伐珠单抗和阿柏西普毒性相似，高血压是最常见3/4级副反应（AE），发生率20%。严重并发症，如动静脉血栓、肠穿孔、出血频度在2%-10%。目前尚无预测治疗有效的标志，有研究显示，贝伐珠单抗或阿柏西普与化疗联合用于RAS野生型mCRC疗效更优。
瑞戈非尼是口服多激酶*制剂抑**，靶向VEGFR-1、2和3、血管生成素受体、TIE2、KIT、RET、BRAF和血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体。主要用于难治性mCRC，一定程度改善OS。除上述血管生成*制剂抑**毒性外，还存在乏力、低磷、手足综合征和较突出的胃肠道毒性。
雷莫芦单抗有效性
I期研究建立推荐剂量
2010年，Spratlin报道了雷莫芦单抗首个I期研究，确定13mg/kg为最大耐受剂量（MTD），常见AEs包括高血压、腹痛、呕吐、碱性磷酸酶增加、头痛、尿蛋白、呼吸困难和深静脉血栓。
另一I期研究显示，雷莫芦单抗有较少肾清除和长半衰期（110-160小时）；患者血中VEGF-A、sVEGFR-1、sVEGFR-2变化与雷莫芦单抗剂量无关；推荐II期研究剂量8mg/kg，q2w和10mg/kg，q3w。
一项Ib研究评估8mg/kg雷莫芦单抗+FOLFIRI，q2w二线治疗mCRC，结果显示联合治疗非常有前景，中位PFS达7.3个月，毒性可管理；雷莫芦单抗长半衰期原因与不依赖p450代谢或肾清除有关，主要通过降解为氨基酸和小肽后清除。
II期研究雷莫芦单抗联合FOLFOX
2014年Garcia-Carbonero报道了雷莫芦单抗+FOLFOX-6，q2w，一线治疗mCRC，中位PFS达11.5个月，客观RR为58%，疾病控制率94%，中位OS为20.4个月，说明雷莫芦单抗增加mFOLFOX-6治疗mCRC的有效性。分析9例患者药代动力学，发现较高sVEGFR-1和VEGF-A及较低VEGF-D，与较长PFS和OS相关，但因标本数量少，无法得出肯定性结论。
III期RAISE研究
根据RAISE研究，EMA和FDA批准雷莫芦单抗+FOLFIRI治疗一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟脲嘧啶进展mCRC。该研究中，8mg/kg雷莫芦单抗+FOLFIRI或安慰剂+FOLFIRI组的中位OS分别为13.3和11.7个月，达主要研究终点，根据患者地域、KRAS状态和一线治疗进展时间分层亦均达研究终点；二组中位PFS分别为5.7和4.5个月，客观RR相似。
RAISE研究中，雷莫芦单抗组发生高血压和蛋白尿更多，严重静脉血栓、胃肠道出血或穿孔、肝损伤及动脉血栓二组相似。与其它临床研究相似，虽然化疗加用雷莫芦单抗会增加毒性作用，但通过剂量调整及支持治疗，毒性可控。
生活质量（QoL）是RAISE的次要研究终点，结果显示雷莫芦单抗+FOLFIRI组患者的QoL有一过性加重，但QoL评分并无显著差异。近期有研究评估了RAISE研究中雷莫芦单抗有效性的标志，结果表明VEGF-D与生存有关，雷莫芦单抗有效性与较高基线VEGF-D有关，中位OS获益2.4个月，VEGF-D还有预后作用，安慰剂+FOLFIRI组中VEGF-D较高患者的结果更差。
正在进行的雷莫芦单抗联合治疗
一项Ia/b研究评估雷莫芦单抗与其它靶向药物联合，一组CRC采用雷莫芦单抗+merestinib（MET*制剂抑**），一组套细胞淋巴瘤采用雷莫芦单抗+abemaciclib（CDK4和CDK6选择性*制剂抑**），主要评估雷莫芦单抗与其它靶向药物联合治疗的安全性。另有一项IIb研究比较TAS-102和TAS-102+雷莫芦单抗，主要研究终点是总生存和安全性。
雷莫芦单抗安全性
总体安全性
雷莫芦单抗毒性与其它抗血管生成药物相似。RAISE研究报告，雷莫芦单抗组发生3级AEs更多见，但4级AEs、3级腹泻和疲劳并无显著差异。雷莫芦单抗与化疗联合增加中性粒细胞减少、血小板减少、高血压、出血、血栓事件、蛋白尿发生率，多数副作用经剂量调整和支持治疗可控。
雷莫芦单抗有着复杂的浓度-效应关系，患者间亦存在药物活性差别。药物基因组学、药代动力学和药效动力学均与治疗获益程度和耐受性相关。已有相关流程用于个体化剂量计算，不过仍需进一步评估。
副作用及治疗
高血压最常见，1-2级15%，3级11%，4级＜1%，治疗前后要监控血压。1级高血压无需干预，2级应药物治疗，3级需强化药物治疗，并考虑雷莫芦单抗减量，如充分治疗仍不能控制3级高血压或出现4级高血压应停用雷莫芦单抗。
蛋白尿是第二常见AE，也是RAISE研究中雷莫芦单抗停用的最常见原因。治疗前尿检，如蛋白＞++，应进行24小时尿检查。如蛋白＞2g/24小时，雷莫芦单抗应暂时停用，恢复正常后，再治疗时应减量，最多可减量二次。如蛋白＞3g/24小时，应停用治疗。
出血也很常见，多数为1-2级，3/4级出血应停用雷莫芦单抗治疗。鼻衄多见，多为1-2级，也有严重消化道出血报道，甚至是致死性的。对伴有易发生出血疾病或正在接受抗凝治疗或增加出血药物治疗的患者，应监测血常规和凝血参数。
血栓发生率较低，RAISE研究中雷莫芦单抗组发生率略高于对照组，但无统计学差异。动脉血栓时必需永久停用雷莫芦单抗；静脉血栓时，如能肝素治疗且患者无症状、医师认为合适时，仍可继续雷莫芦单抗治疗。任何血栓都是严重的，应小心处理。
雷莫芦单抗增加胃肠道穿孔风险，虽然发生率很低，但后果严重。RAISE研究中雷莫芦单抗组3/4级胃肠道穿孔发生率1.7%，4例死亡。发生胃肠道穿孔必需永久停用雷莫芦单抗。
特殊人群
RAISE研究评估了年龄对雷莫芦单抗安全性的影响，以65岁为界，二组均可获益于雷莫芦单抗治疗，老年患者AE发生率与年轻患者相似，但老年患者腹泻与疲劳更多见。尚无研究纳入肾功和肝功不全患者，采用雷莫芦单抗治疗应谨慎；雷莫芦单抗治疗时应避免怀孕。
雷莫芦单抗总体评价
雷莫芦单抗在mCRC二线治疗中非常重要，与FOLFIRI联合能改善OS和PFS；尚无标志预测治疗反应，应综合考虑临床因素评估风险与获益。雷莫芦单抗毒性与其它抗血管生成药物相似，包括高血压（较贝伐珠单抗和阿柏西普所致高血压轻微）、蛋白尿、出血和胃肠道穿孔。
结语
抗血管生成药物，如贝伐珠单抗、阿柏西普或雷莫芦单抗，与化疗联合可改善mCRC的OS，但最佳治疗顺序仍有待确定，RAS/BRAF野生型患者更为复杂，因为还可选择抗EGFR治疗。克隆进展和药物压力选择对治疗顺序可能有很大影响，液体活检有助于做出正确治疗选择。
mCRC对抗血管生成抗体+化疗治疗原发耐药和继发耐药原因不清，RAISE研究探索性分析发现，VEGF-D和CEA水平与雷莫芦单抗有效性相关，CEA较低患者中位OS获益更多，此外个体对抗体的代谢也会影响疗效；确立哪些患者更易发生严重副反应对更好的指导个体化治疗有帮助。
参考文献
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30073902
责任编辑：肿瘤资讯-Grace
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