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肝癌一线“新星”药物仑伐替尼的循证医学证据为大家熟知，而在真实世界中，其疗效是否名副其实呢？接受过其他酪氨酸激酶*制剂抑**治疗的患者，是否还能从仑伐替尼获益？
2018年9月，多靶点酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI）仑伐替尼在中国获批上市，用于无法切除的肝细胞癌（uHCC）的一线治疗。至此，索拉非尼占据肝癌一线治疗独家地位的局面被打破！
01
回顾REFLECT研究，
中国人群数据更喜人
仑伐替尼是一种多靶点TKI，靶点包括血管内皮生长因子受体1-3、纤维母细胞生长因子受体1-4、血小板源性生长因子受体α、RET、KIT[1-3]。REFLECT研究显示，相较于对照组索拉非尼，仑伐替尼在总生存期（OS）方面达到了非劣效性统计确认的主要终点。
REFLECT研究的中国人群数据更为中国肝癌患者带来前所未有的希望，其结果显示：
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仑伐替尼组中位总生存期（mOS）达到15.0个月，胜过当前晚期肝癌一线索拉非尼组的10.2个月（HR：0.73）；进一步分析其中的HBV相关肝癌患者，仑伐替尼组mOS较索拉非尼组提升整整5个月（14.9个月 vs 9.9个月；HR：0.73）；
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仑伐替尼组中位无进展生存期（PFS）（9.2 个月 vs 3.6 个月）、中位疾病进展时间（TTP）（11.0 个月 vs 3.7 个月）、客观缓解率（ORR）（21.5% vs. 8.3%）均显著优于索拉非尼组[4]。
02
真实世界研究如何？
ORR数据是否优于REFLECT研究？
从循证走向临床，真实世界的疗效越来越受关注。日本是仑伐替尼肝癌适应证最早获批的国家，在肝癌靶向药物使用中积累了不少经验。近期，就有来自日本学者发表了仑伐替尼真实世界的研究数据，结论值得分享。
这项最新的多中心真实世界研究来自日本，在数据收集到6个月[5]和8个月[6]时，分别进行了统计，评估了对初始即进行仑伐替尼治疗以及事先接受其他TKI治疗后使用仑伐替尼的uHCC患者的疗效。这里分享的是收集至8个月的数据。
研究方法
仑伐替尼按8mg/d的剂量用于体重＜60kg的患者，≥60kg的患者使用12mg/d的剂量。如果发生药物相关不良事件，可以减少剂量或临时停止治疗，直到症状恢复到1或2级；若出现无法承受的不良反应或出现肿瘤进展则终止治疗。
去除治疗中仑伐替尼有过减量的患者，研究者最终收集了2018年3-8月来自13个日本癌症中心105例uHCC患者，并用仑伐替尼治疗。除去开始就减少剂量或观察时间少于2周者，共有77例患者进入数据统计（使用8mg/12mg的患者比例为49/28），其中59例男性，年龄为72.0 ± 8.9 岁。33例患者从未接受过TKI治疗，44例则接受过TKI治疗，其中11例接受过索拉非尼和瑞戈非尼两种TKI药治疗（见图1）。
图1.研究方法
研究结果
未接受过TKI治疗和接受过TKI治疗的患者，在年龄上有差异（74.6±11.2 vs 70.0±5.9 years, P=0.040）。仑伐替尼治疗随访至4周和12周，两组患者在肝储备功能、不良事件（AE），以及PFS（89.7%/80.4% vs 90.5%/80.1%, P=0.499）和OS（96.7%/96.7% vs 100%/92.3%, P=0.769）上没有明显差异（见图2）。
图2.未接受过TKI治疗和已接受过TKI治疗患者的PFS和OS无显著差异
根据mRECIST评估标准，仑伐替尼治疗到4周（n=52）时，ORR和疾病控制率（DCR）分别是38.5%和80.8%；到12周时（n=37），则分别为32.4%和70.3%。经仑伐替尼治疗后获得部分缓解（PR）和病情稳定（SD）的患者，甲胎蛋白（AFP）有明显下降，AFP基线与仑伐替尼治疗四周后的数值为2.047±1.148 vs 1.796±1.179（P<0.001），这预示着好的临床疗效。
看了以上数据，再来回顾REFLECT研究中国人群结果：仑伐替尼对比索拉非尼ORR为21.5% vs. 8.3%。
显然，此真实世界研究不但印证了REFLECT研究结论，更显示出优于该权威数据的ORR，为临床使用再添信心！
03
除了一线，还能满足二/三线治疗，
仑伐替尼潜力十足
索拉非尼之后，很少有有效的TKI新药用于uHCC。尽管近年来有瑞戈非尼作为索拉非尼耐药后的二线选择，但这些患者需满足RESORCE研究中的标准，仅有约三成患者可使用。对于索拉非尼治疗耐药或者瑞戈非尼治疗失败的患者，现在还没有明确的推荐药物。仑伐替尼在二线甚至三线的真实世界的疗效如何？是否能填补“未满足”的需求？这项研究无疑给了肯定。
研究者称，该真实世界试验显示出仑伐替尼对uHCC患者有效的治疗潜力，不论在一线还是二线治疗。当然，研究也有不足，例如可追溯性，而且尽管这是一项多中心研究，但患者数量较小，还应另外再对预后做出比较。
这项研究还对患者肌肉容量进行了评估，分析了不良事件中发热的发生率，并且认为检测发热将可能用于治疗反应的监测指标。
参考文献
[1].Matsui J,Yamamoto Y,Funahashi Y, et al. Int J Cancer. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition[J].Int J Cancer,2008;122:664-671.
[2].Matsui J,Funahashi Y,Uenaka T,et al. Clin Cancer Res,Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase[J].2008;14:5459-5465.
[3].Yamamoto Y,Matsui J,Matsushima T,et al. Vasc Cell,Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage[J].2014;6:18.
[4].Masatoshi Kudo,Richard S Finn,Shukui Qin,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-linetreatmentof patients with unresectable hepatocellularcarcinoma: arandomized phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet,2018;391(10126):1163-1173.
[5]Hiraoka A,Kumada T,Kariyama K,et al.Therapeutic potential of lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma in clinical practice: Multicenter analysis[J].Hepatol Res,2019;49(1):111-117.
[6]Hiraoka A,Kumada T,Kariyama K,et al.Clinical features of lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma in real-world conditions: Multicenter analysis[J].Cancer Med,2019;8(1):137-146.
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