今年的2月11日，国家药监局通过了新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片，也就是Paxlovid的进口注册。这是一个由2个药物成分组成的复合制剂。
今年的3月14日，在新修订的国家版新冠肺炎诊疗指南第九版中，也加入了Paxlovid。
第一批Paxlovid药品也已经抵达了中国，开始给患者服用。
今天呢，我们就来汇总一下，关于Paxlovid合理用药的4个关键信息。
PAXLOVID（图源网络）
（一）
开门见山，第一个关键信息，是药品的定位。
什么是药品的定位呢？在美国FDA的网站上，Paxlovid的定位是“Emergency Use Authorization”，紧急使用授权。
啥意思呢？就是说，在没有其他已经批准的可选药品的情况下，在有充分证据证明该药品对目标适应症有效的情况下，在利大于弊的前提下，授权这个“unapproved product”，去紧急使用。
简单地说，就是有点超说明书使用的意思，是有一些限定条件的。
而在美国Drugs网站上，Paxlovid的定位是“investigational medicine”，试验*药性**物，对吧。
所以，国家药监局也是“应急附条件批准”，后续监管是必不可少的。
药监局公告（图源网络）
网上有人调侃说，这是抗疫最成功国家，从抗疫最不成功国家，进口了一款用于抗疫的药物。
其实呢，多一条路，多一种选择，无论中药还是西药，都是好的。
药品（图源网络）
第二个关键信息，是药品的适应症。
Paxlovid在国外的适应症是“mild-to-moderate COVID-19 in adults and children [12 years of age and older weighing at least 40 kg]”，轻度和中度的新冠肺炎患者，成人或儿童都行。只不过，对儿童的年龄和体重有要求，年龄大于12岁，并且体重大于40公斤。
治疗的目的是什么呢？是通过对病毒复制的抑制，降低轻中症患者进展为重症的风险。
Drugs网站上的原文是“by inhibiting viral replication in the early stages of the disease to prevent progression to severe COVID-19”。
所以，目前对这个药物主要作用的认识，就是降低重症率。不是改善免疫环境，也不是帮助清除病毒，而是通过在早期抑制病毒复制，减少轻度或中度患者进展为重症。
进口之后，国家药监局在3月23日调整了这个药物的适应症。调整后的适应症为“发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人”，可以说限制的更严格了。
按照这个条件：
（1）发病5天以后的，不建议用。
（2）已经进展为重症的，不建议用。
（3）发病5天以内的轻型和普通型患者，但没有高风险因素的（例如高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素），不建议用。
（4）儿童，不建议用。
（5）没有确诊的密切接触者和医学观察期人群，也不建议用。
这样限制的原因，可能也与“紧急使用授权”和“有条件批准”有关，毕竟是紧急使用授权阶段，严格按照作用机制来用，是一种负责任的态度。
当然，降低新冠重症率这个效果，中药也是可以达到的。而且，前面提到的5类不建议用Paxlovid的情形，如果用中药是没问题的，而且有效。
这不是我说的，是国务院联防联控机制说的，对吧。
中药干预同样预防重症（图源网络）
（二）
第三个关键信息，是药物的副作用。
药物的副作用是一个药物不可避免的固有属性，我们要做的，就是最大限度的知晓和防范，降低其对治疗的影响。
国内有一些文章在谈及Paxlovid时，很少说副作用，这不客观嘛，也不利于合理用药。说明书我没查到，我们就从国外网站的相关资料来看看，参考一下。
Paxlovid，有什么副作用呢？
根据Drugs网站的描述，大概有以下几类：
（1）过敏反应。对成分或辅料过敏的人群，会有这种表现。
（2）肝脏问题，例如食欲不振、皮肤变黄、眼睛发黄、尿液颜色变深、皮肤瘙痒和腹痛。
（3）对HIV药物的耐药性。这个好理解，Paxlovid里面的利托那韦，本来就是艾滋病人使用的抗病毒药。
（4）其他一些问题，如味觉改变、腹泻、高血压、肌肉酸痛等。
在另一份FDA关于Paxlovid治疗新冠肺炎的介绍文件中，还在副作用项下提示，肝病患者、肝脏代谢酶异常患者和肝炎患者，以及患有肾病的患者，使用Paxlovid时要十分谨慎。或者说，严重肝病和严重肾病患者，目前不推荐使用。
无论是哪个来源的资料，在最后都会温馨提示，上述副作用只是一部分，因为服用过的人太少了，所以未来出现什么严重的或新发的不良反应都是可能的。Drugs网站的原文如下：These are not all the possible side effects of Paxlovid. Not many people have taken Paxlovid. Serious and unexpected side effects may happen.
而这个风险，同样也是药监局要求限制使用，缩减适应症的原因之一。我们实在没有必要让孩子们，去冒这个风险，对吧。
风险管理是合理用药的主线（图源网络）
第四个关键信息，是药物相互作用。
这个，可能是Paxlovid临床应用过程中最大的关注点。
Paxlovid里面的两个成分，奈玛特韦和利托那韦，都是药物代谢酶CYP3A4的底物。只要是这个酶的活性发生变化，无论是疾病造成的，还是其他药物造成的，就会影响Paxlovid的代谢，就会影响Paxlovid的有效性和安全性。
当然，尤其需要关注的是，强抑制或强诱导的状态。
Paxlovid与CYP3A4的强诱导剂联用，例如卡马西平，利福平，圣约翰草等，由于酶的活性增强了，所以会使得Paxlovid的血药浓度降低，进一步呢，可能减弱药效和副作用。
Paxlovid与CYP3A4的强*制剂抑**联用，例如克拉霉素、伊曲康唑等，由于酶的活性减弱了，所以会使得Paxlovid的血药浓度升高，进一步呢，可能增加药效和副作用。
其实，利托那韦本身，就是CYP3A4的强*制剂抑**。Paxlovid里面加低剂量的利托那韦的目的，就是通过抑制CYP3A4，来延缓奈玛特韦的消除，增强持续的药效。
但是呢，这个操作，就会使得Paxlovid反过来影响其他通过CYP3A4代谢的药物，增加它们的血药浓度，增加它们的药效或副作用。例如胺碘酮、普罗帕酮、氯氮平、洛伐他汀、辛伐他汀、咪达唑仑等。
Drugs网站上有一份禁止与Paxlovid联用的药物清单（Do not take Paxlovid if），它们是：
- Alfuzosin（阿夫唑嗪，良性前列腺增生治疗药物）
- pethidine, piroxicam, propoxyphene（哌替啶，吡罗昔康，右丙氧芬，镇痛药）
- Ranolazine（雷诺嗪，心绞痛治疗药物）
- amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone, quinidine（胺碘酮、决奈达隆、氟卡胺、普罗帕酮、奎尼丁，抗心律失常药）
- Colchicine（秋水仙碱，非甾体抗炎镇痛药）
- lurasidone, pimozide, clozapine（鲁拉西酮、匹莫齐特、氯氮平，精神病治疗药物）
- dihydroergotamine, ergotamine, methylergonovine（二氢麦角碱、麦角碱、甲基麦角碱，血管性痴呆治疗药物）
- lovastatin, simvastatin（洛伐他汀、辛伐他汀，降脂药）
- sildenafil for pulmonary arterial hypertension （西地那非，用于治疗肺动脉高压时）
- triazolam, oral midazolam（*唑三**仑、咪达唑仑，*眠药安**）
- Apalutamide（阿帕鲁胺，前列腺癌治疗药物）
- carbamazepine, phenobarbital, phenytoin（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠，抗癫痫药物）
- Rifampin（利福平，抗结核药）
- St. John’s Wort （圣约翰草，抗抑郁药）
所以，合并有心脏病、精神病、失眠、结核病、癫痫、血管性痴呆等疾病的新冠肺炎患者，其中正在服用上述这些药物的患者，再联用Paxlovid时，就一定要注意了。
其中，患有心脏病、失眠或血管性痴呆的老年患者尤其需要注意，因为这些都是新冠肺炎进展为重症的高危因素，是Paxlovid的适应症人群。
药物代谢酶家族（图源网络）
（三）
当然了，西药能影响CYP3A4，中药也能影响CYP3A4。有的西药是CYP3A4的底物，那么有的中药也会是CYP3A4的底物。所以，Paxlovid与中药的相互作用风险，也需要提高警惕。
中药对CYP3A4的诱导或抑制作用，一直就是学术界研究的热点。只不过呢，实验研究多，临床研究少，体外研究多，体内研究少。而且这些研究，定性的结论多，定量的结论少，单药的结论多，复方的结论少。
但是临床应用中药，恰恰最在意的就是配伍，就是用量，就是真实的人体。
所以，我们可以拿各种研究结果来参考，但只是参考。
比方说，有体外单药提取物的实验发现，在24个常用中药里，虎杖和黄芩对CYP3A4具有较强的抑制作用。甘草、苦参、牡丹皮、土茯苓和乌药的不同提取部位对CYP3A4的抑制作用有较大差异。而败酱草、板蓝根、当归、黄芪和龙胆对CYP3A4，则几乎不具抑制效果。
又比方说，也是体外单药提取物的实验发现，菊花、枸杞子、丹参的水提取物；以及菊花、山楂、枸杞子、金银花、山药和丹参的醇提取物，均能诱导CYP3A4基因的转录表达。
再比方说，体外实验结合动物实验发现，在中药里面常见的香豆素类成分中，对CYP3A4抑制程度是：补骨脂素≥花椒毒酚>欧前胡素>异欧前胡素>花椒毒酚>异茴芹素>蛇床子素。而在大鼠体内，白芷总香豆素组分可抑制硝苯地平的代谢。
补骨脂（图源网络）
但是就像刚才说的，这都是单体中药，单个有效部位，甚至是单个成分的潜在作用。一旦配伍，画风立马就变了。
比方说，依然是动物实验，对大黄附子汤的拆方研究发现，细辛组和附子+细辛组，对CYP3A4酶活性具有显著的抑制作用，而大黄组、大黄+细辛组和大黄附子汤全方组（大黄+附子+细辛），对CYP3A4酶活性具有显著的诱导作用。
至少从这个研究看，加不加大黄，将决定对CYP3A4酶活性是抑制还是诱导。当然，这个结果在临床上是怎样的，又还有其他很多因素需要考虑了。
既然这样的研究各式各样，也不能直接用于临床，那我们干脆，换一个思路试试吧。
什么思路呢？汤液经法图的思路。
“汤液经法图”这个图，说直白点，讲的就是药物配伍的事。在一个辛味为主的方子里，再加一个辛味药，那肯定是增强全方辛味的作用。加一个酸味药呢？那就是减弱原方辛味的作用，并且增加甘味的作用。
如果我们知道利托那韦的药味，那么，与什么中药配伍会增效，与什么中药配伍会减效，那不是一目了然吗？
利托那韦是什么药味呢？不知道，估计不是口尝的那种滋味。这个药呢，轻、中度肝病病人和腹泻病人慎用，而且有可能引起出血，还有虚弱、恶心呕吐等不良反应。综合这些信息，我们斗胆将西药利托那韦的主导药味，定义为辛味，作用靶位就是肝。
想想看，利托那韦本身就是典型的CYP3A4肝酶*制剂抑**，不也是定位在肝吗？
既然是辛味药，那么，如果我们再配伍辛味药，就是增强药效作用；再配伍酸味药，就是减弱药效作用；再配伍甘味药呢，就是缓和这种作用，但不减弱。
所以，辛味的中药，包括含有香豆素类的当归、白芷、前胡、秦皮、补骨脂等，还有泻脾祛湿的藿香、半夏、砂仁、大腹皮等，是不是都有影响利托那韦最终药效的可能性呢？酸味的中药，包括天天说的西柚汁，以及陈皮、枳壳、枳实等等柑橘属的中药，是不是都有影响利托那韦最终药效的可能性呢？
换句话说，含有利托那韦的Paxlovid，与任何以辛味或者酸味为主的中药复方联用时，均应该密切监测。
汤液经法图肝木区域配伍药味
而甘味中药，可能就没有太大影响。说明书上写的利托那韦“可与巧克力、牛奶或营养补品同服”，除了掩盖其讨厌的气味，可能也会缓和它的作用，哈哈。
当然，这样的解读不一定对，但一定是值得尝试的方向。
因为“汤液经法图”是直接来源于五行生克的学说，是直接面向临床应用的理论。与其在那么多纷繁复杂的分子成分和靶点网络里越来越迷失，不如直接跳出来，以更为实用的方法学，解决每天都会遇到的临床问题。
因为，
无论中医学还是西医学，能够治好病、救好人，就是好的。
无论分子靶点还是阴阳五行，能够很好地指导治病救人，就是好的。
分子靶点能够用于认识中药，而阴阳五行也能够用于认识西药。
期待着有更多的临床证据和实验依据，来验证这个想法。
好，关于Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）的4个合理用药关键信息说完了，希望大家能好好学习，好好思考。
参考文献：
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