编者按
一部《滚蛋吧！肿瘤君》让大家知道了29岁的乐天派漫画家熊顿乐观对抗肿瘤的故事，在大家为她的乐天加油，为她被肿瘤君折磨的死去活来而流泪时，也让大家关注起了肿瘤。
那么肿瘤君是怎么来的？现在对付肿瘤君的技术发展是怎样的？今天由笔者来抛个砖。
首先看以下一组数据，你们会发现，其实肿瘤离每一个人都不遥远。根据全国肿瘤登记中心《2012中国肿瘤登记年报》显示，我国每年新发肿瘤病例约为312万例，平均每天8550例，每分钟有6人被诊断为癌症，有5人死于癌症。人的一生中患癌的概率为22%。
以上只是2012年的统计数据，肿瘤的发病率每年都在不断增长中。当然这也有赖于肿瘤诊断技术的发展，越来越多的肿瘤患者在较早期被发现。那么肿瘤为什么突然就在人体里出现并且不能像感冒发烧那样，生病完后就自愈？这要从肿瘤的发生开始讲。
正常的人体存在着一个新生细胞与死亡细胞的平衡。而肿瘤，则是由于某一个细胞突变后不受控制疯狂生长，并发展成为肿瘤。从根本上来说这种不受控制的增殖是由于基因突变所导致的。
肿瘤的发生是一个偶然和必然的过程，人体每天都有几十亿个细胞在进行分裂，每次分裂都有可能出现突变，从而导致新分裂的细胞出现某种遗传变异，跟分裂前的细胞不完全一样。
但并不是每一种突变都会导致癌变，有些突变不影响细胞的功能，那么他就会继续正常的存活下去。细胞的恶性转化需要发生多个遗传改变，即一个细胞发生多次遗传突变。突变是偶然的，但当偶然的突变积累多了，就会成为肿瘤发生的必然事件（量变到质变的过程，马哲里记得最清楚的一条了）。这时候某个正常的细胞就转变成为肿瘤细胞。这种概率事件听上去很可怕，很容易发生，但人体有一套完整的免疫系统可以即时发现这种突变的肿瘤细胞，并有效地将他们消灭。就好像警察有一套精密的监控系统，只要发现某正常细胞突变成为肿瘤细胞，就会立刻启动免疫系统将其消灭。所以一般情况下，人体的免疫系统是能够消除肿瘤细胞的威胁的。
说到这里，聪明如你的人肯定知道这里会出现一个“但”字，没错！
原来肿瘤君也是《无间道》的粉丝，他能在正常细胞当中伪装成为一个正常的细胞。
肿瘤细胞的逃逸机制大概可以分为2种情况：
一种是改变自身的被攻击“标签”，例如抗原缺失和抗原调变、肿瘤细胞的“漏逸”、MHCI类分子表达低下、肿瘤细胞导致的免疫抑制、缺乏共刺激信号和肿瘤细胞抗凋亡等机制；
另外一种是打击人体的免疫系统，例如宿主处于免疫功能低下状态或免疫耐受状态，或者宿主的抗原递呈细胞的功能低下或缺陷，或者是由于宿主体内存在一定量的“增强抗体”或“封闭因子”封闭了肿瘤细胞表面的抗原表位等，均有助于肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击。
简单来说，第1种方法就是肿瘤君他去了一趟韩国，回来警察叔叔就认不出他了；第2种方法就是把警察叔叔的监控系统黑掉，监控系统就发现不了他们。
科学家们根据肿瘤的逃逸机制，研发出许多种抗肿瘤的药物和技术。这几年国内外最热门的研究方向是靶向性抗肿瘤治疗技术，研究如何识别“伪装”后的肿瘤细胞，或者重新激活免疫系统对肿瘤细胞进行识别和杀灭。
靶向药
现在临床上应用比较广泛的是靶向药物，靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长和增殖的信号转导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。
简单来说，靶向药物可以分为以下几类： 小分子药物：通常是信号传导*制剂抑**，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必须的信号传导通路，从而达到治疗的目的。细胞凋亡诱导剂：特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。单克隆抗体：通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞。
除了以上针对（或靶向）肿瘤细胞的靶向药物外，还有把研究方向放在免疫系统上的治疗方法，并且成为现在国内外研究的主流，这种方法称之为免疫治疗。上面提过，人体内的免疫细胞是能够有效地杀灭肿瘤细胞的，但由于肿瘤细胞的逃逸机制，令得免疫系统无法识别肿瘤，所以免疫治疗的出发点就是怎么让体内的免疫细胞能够重新识别肿瘤细胞。
今天笔者只针对当今药企研发力度最大的2个方向进行简单的介绍，分别是免疫检查点（immune checkpoint）单抗和细胞免疫治疗技术。
免疫检查点单克隆抗体
人体内的免疫系统自身带有一种负调节的机制，以免免疫系统对自身正常的细胞发起攻击，这套负调控系统包含了许多免疫检查点分子，激活这种起负调节作用的分子就能抑制免疫细胞的活性，这就是肿瘤细胞避免免疫系统攻击的一种方法。所以使用免疫检查点抗体将这一逃逸机制阻断，就能重新调动免疫系统去攻击肿瘤。
在美国，第一个免疫检查点单克隆抗体药物是2011年批准上市的百时美施贵宝的ipilimumab，其用于治疗转移性黑色素瘤。然后2014和2016年3年间，美国FDA批准了一共3种免疫检查点的单克隆抗体药物，并且还在不断地扩大他们的临床适应症。
注：
（1）适用于其它药物治疗后疾病进展及肿瘤表达一种叫 PD-L1 蛋白的患者；
（2）用于含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，无需检测肿瘤PD-L1的表达状态；
（3）目前唯一获批用于一线治疗非小细胞肺癌的抗PD-1免疫疗法；
（4）对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者；
（5）治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌患者；
（6）既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌（RCC）患者；
（7）既往已接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT）及移植后进行了Adcetris（brentuximab vedotin，SGN35）治疗但病情复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者；
（8）接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展、以及接受靶向疗法（若肿瘤中存在EGFR或ALK基因异常）治疗失败的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
上面的表看眼花了吧，其实笔者列举出来只是想说明，近年来FDA对免疫检查点抗体的审批态度，他给予这些药物许多的快速审批通道，并且给予了许多突破性疗法认定，其批准的速度也是史无前例的。
但，这并不是说这些单抗药物已经能够有效地治愈癌症，只是说明这些药物能够一定程度的延长患者的无疾病生存期。而且值得注意的是，这些药物的副作用也是很大的，特别是BMS进行的Yervoy + Opdivo联合治疗的临床试验，其不良反应率也是大大增加的。
除了针对以上靶点的单抗药物之外，现在还有很多药企开发其他免疫检查点的抗体药物，具体的靶点可以参考下面这图。
免疫检查点抗体的靶点选择
细胞免疫治疗技术
下面介绍一下细胞免疫治疗，细胞免疫治疗的发展可以追溯到19世纪中观察到肿瘤组织的免疫浸润。这领域的研究重点是讲患者体内的免疫系统分离出来，在体外进行培养，添加肿瘤相关抗原信息、细胞因子等，将其分化成为能够杀灭肿瘤细胞的免疫细胞，并最终回输到患者体内，起到抗肿瘤的作用。
细胞免疫治疗技术包括LAK、CIK、TIL、DC、DC-CIK、CTL、TCR-T和CAR-T等，可以分为非靶向性和靶向性2大领域，最近几年已经很少科学家进行非靶向性的研究。而靶向性的研究最多的应属于CAR-T技术。
看到这里，估计大家也看烦了，由于这部分技术涵盖较多，有待笔者下次再给大家一一道来吧。
今晚在我们内部交流群内会有这样一场分享，欢迎围观！
医健 x 投资
带你读懂医疗健康产业投资！
▼ 点击阅读原文查看项目
