MET基因扩增是EGFR靶向治疗耐药的重要原因，Tepotinib是制药巨头默克开发的口服MET*制剂抑**，2018年ESMO年会报道了Tepotinib联合吉非替尼治疗MET阳性，EGFR靶向治疗耐药的亚洲晚期非小细胞肺癌的II期临床研究，研究结果显示MET 免疫组化IHC 3+的患者中位无进展生存期为8.3个月；MET基因扩增的患者中位无进展生存期更达到 21.2个月。

什么是MET阳性？

MET阳性一般指MET过表达和/或 MET基因扩增 ，其中MET过表达的定义为免疫组化IHC 2-3+，而 MET基因扩增 的定义为原位杂交法（ISH）检测基因拷贝数（GCN）≥5和或MET/CEP7≥2。

注意：虽然MET过表达的患者会有相当比例有 MET基因扩增 ，但MET过表达的患者不一定会有 MET基因扩增 ，同样 MET基因扩增 的患者也不一定会有MET过表达。

那么EGFR靶向治疗耐药后，没有T790M突变的患者中有多少是MET阳性的呢？我们可以参考一下研究筛选受试患者的数据：在124例T790M阴性的患者中有49例（39.5%） MET IHC 3+ ，强阳性，有31例（25.0%） MET基因扩增 。由此可见T790M阴性的患者中MET阳性的比例并不低，EGFR靶向治疗耐药的患者一定要注意检测MET基因。

红框处为 MET IHC 3+ 和 MET基因扩增 患者的数量和比例

MET基因扩增 才有PFS获益

研究最终纳入55例EGFR靶向治疗耐药，EGFR突变且T790M阴性，MET阳性但没有接受过MET靶向治疗的晚期非小细胞肺癌患者，随机31例接受Tepotinib+吉非替尼治疗（T+G），Tepotinib剂量为500毫克，每天一次口服，吉非替尼剂量为250毫克，每天一次口服。24例接受培美曲塞+顺铂或卡铂化疗。

结果T+G治疗与化疗的中位无进展生存期居然没有明显的差异，然而事情并不是那么简单。

中位无进展生存期（PFS）曲线，粉红色为Tepotinib+吉非替尼，中位PFS 4.9个月

蓝色为化疗，中位PFS 4.4个月。

亚组分析显示 MET IHC 3+ 和 MET基因扩增 的患者接受T+G治疗的中位PFS相比化疗有延长，其中 MET基因扩增 的患者接受T+G中位PFS达到21.2个月，远超化疗的4.2个月中位PFS。

MET IHC 3+ （上）和 MET基因扩增 （下）亚组的PFS曲线图，粉红色为Tepotinib+吉非替尼，蓝色为化疗。

这两张曲线图对比很有意思， MET IHC 3+ 亚组T+G的PFS曲线的“长尾”部分和 MET基因扩增 亚组的T+G的PFS曲线基本是吻合的，这说明 MET IHC 3+ 亚组中T+G对化疗的PFS优势基本是由 MET基因扩增 患者贡献。 MET基因扩增 的患者接受T+G治疗才有PFS获益。

MET IHC 3+客观缓解率或有提高

MET IHC 3+ 和 MET基因扩增 患者接受T+G治疗的客观缓解率（ORR）均高于化疗。

Tepotinib+gefitinib Tepotinib+吉非替尼

Pemetrexed+cisplatin/carboplatin 培美曲塞+顺铂/卡铂

MET IHC 3+ 接受T+G治疗的ORR为68.4%， MET基因扩增 接受T+G治疗的ORR为66.7%。

只有 MET IHC 3+ ，不伴有 MET基因扩增 的患者（7例），接受T+G治疗客观缓解5例，ORR 为71.4%，这类患者接受T+G治疗治疗客观缓解率高，但中位PFS没有明显延长，原因还需要进一步研究。

不良反应总体可耐受

T+G治疗通常耐受性良好，大多数不良反应的严重程度为轻度至中度，发生率≥10%的3级及以上严重不良反应包括淀粉酶增加、中性粒细胞计数下降。

结语

MET基因扩增 是EGFR靶向治疗耐药的重要原因，Tepotinib联合EGFR靶向药是疗效较确切的克服耐药的治疗方案。确诊 MET基因扩增 最可靠的方法还是要进行FISH检查或二代测序。 MET IHC 3+ 的患者虽然有较高比例是 MET基因扩增 ，但仍有相当部分 MET IHC 3+ 患者不能明确从抗MET靶向治疗获益，因此免疫组化只能作为替代性检测方法。

参考资料：

Y. Cheng et al. PHASE 2 STUDY OFTEPOTINIB+ GEFITINIB IN MET-POSITIVE/ EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR-MUTANT NSCLC. Presented at ESMO Congress 2018.