沈琳教授

北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、北京市肿瘤防治研究所副所长。我国消化道肿瘤MDT的主要发起者、倡导者和推广者，在国内最早开始推行消化道肿瘤多学科治疗模式与理念，是国家卫生健康委肿瘤（消化系统）多学科诊疗试点工作负责人，中国肿瘤MDT联盟创建者。现任中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首任主任委员，中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员，中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员，中国老年医学学会肿瘤分会会长，中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会主任委员，中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会主任委员，CGOG执行主席，北京癌症防治学会轮值理事长等；2019年入选北京学者计划；担任《肿瘤综合治疗电子杂志》主编。

谢通医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科医师，医学博士，北京大学优秀博士毕业生。主要从事消化系统肿瘤精准治疗，尤其是胃癌免疫及靶向治疗。主持北大医学青年科技创新培育基金一项，以第一作者身份发表SCI论文数篇。

2021年度胃癌治疗进展盘点

谢通，沈琳（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　消化肿瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室）

通信作者：沈琳 E-mail：linshenpku@163.com

伴随免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中地位的确立，胃癌整体的临床布局也因此发生着翻天覆地的变化。2021年度胃癌临床研究一方面继续走在免疫治疗从晚期向局部进展期前移的道路之上，另一方面新药靶点及细胞免疫治疗的出现，为胃癌治疗带来新的重大突破。以患者为核心的转化研究依然活跃，高通量测序为临床耐药机制探索和生物标志物分层提供更多的依据。2021年，多款国产药物也纷纷公布了高质量的研究结果，标志着国产药物研发和以中国患者为主体的胃癌研究登上国际舞台。本文将对2021年度重要的胃癌临床、转化研究进行回顾与总结。

1 晚期胃癌治疗进展

1.1 HER-2：多点开花，强强联合

人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是胃癌为数不多的有效治疗靶点，继ToGA研究后胃癌抗HER-2治疗沉寂了近十年。维迪西妥单抗（RC48-ADC）和DS-8201作为新型的抗HER-2治疗药物打破了这一沉寂。凭借后线治疗25%的客观有效率（objective response rate，ORR）和在HER-2过表达（免疫组织化学染色2+）人群中仍然获益的临床结果，维迪西妥单抗于2021年在国内获批上市[1,2]。DS-8201更是报道了51%的ORR和12.5个月的中位总生存（overall survival，OS）时间，并于2021年进入中国开始桥接试验，进一步在中国人群中进行疗效验证。HER-2抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）类药物维迪西妥单抗的成功重新改变了胃癌后线治疗中HER-2阳性的定义，维迪西妥单抗与DS-8201虽然所报道的ORR存在一定差异，且欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）会议报告的欧洲研究结果也没有完全重复出日韩的类似研究结果，但由于这些研究入组的患者有所不同，因此无法将研究数据进行直接比较，且两种HER-2 ADC类药物的不良反应谱和发生率也存在一定差别。这也让我们更加期待后续在中国人群中两种药物疗效与安全性数据的公布。

免疫治疗与抗HER-2治疗的联合是2021年度的另一部重头戏。在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议中备受瞩目的KEYNOTE-811研究公布了第一次中期分析结果。共264例患者按1∶1的比例随机分至帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+FP/CAPOX方案组或曲妥珠单抗+FP/CAPOX方案治疗组。免疫治疗组患者ORR高达74.4%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为96.2%；曲妥珠单抗联合化疗组患者ORR为51.9%，DCR为89.3%。不良反应方面，两组患者3～5级不良反应发生率均为57%，约5%接受帕博利珠单抗治疗的患者出现自身免疫性肠炎、肺炎、甲状腺炎等免疫相关不良事件，研究数据结果已发表于Nature[3, 4]。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的方案也凭借优异的ORR数据获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的加速批准，成为胃癌一线抗HER-2治疗的新疗法，但其他地区和中国尚需等待其生存结果，才有可能获批适应证。

除了程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）*制剂抑**与曲妥珠单抗和化疗的联合外，在2021年ESMO会议中也有数个其他抗HER-2治疗与免疫治疗联合的探索。KN026（针对HER-2不同靶点的双特异性抗体）联合KN046[靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的双特异性抗体]在HER-2阳性胃癌一线治疗中ORR可高达86%，在后线治疗中ORR可达到44%[5]。margetuximab（一种经Fc段改造的靶向HER-2的单克隆抗体）联合retifanlimab（一种PD-1*制剂抑**）在HER-2、PD-L1双阳性患者的一线治疗中85.7%的患者出现肿瘤缩小[6]。以上结果均提示在胃癌抗HER-2治疗与免疫治疗之间的协同效应，并且通过两者的联合有望在一部分患者中达到“去化疗”的效果。围绕HER-2与PD-L1的转化研究显示，在过表达人源HER-2的小鼠动物模型中，通过抗HER-2治疗可上调PD-L1的表达。在体外模型中，加入人外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）的培养环境里曲妥珠单抗可上调由干扰素-γ介导的PD-L1[7]。此外，在临床前的模型中，研究者发现曲妥珠单抗可通过Fc段介导树突状细胞对HER-2抗原表位的提呈，增加微环境中HER-2特异性T细胞的浸润，完成固有免疫和适应性免疫系统的相互作用[8]。拮抗HER家族受体与免疫治疗的协同机制再次在胃癌中得到了验证，而具体的调控机制以及抗HER-2小分子药物和新型抗体药物是否同样具有相同的疗效，抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用/抗体介导的细胞依赖的吞噬效应在两者协同的过程中发挥怎样的作用还需要下一步的基础研究进行探索。

在KEYNOTE-811研究已取得一线治疗优异疗效的背景下，抗HER-2治疗进入新的时代，如何排兵布阵、寻找突破则是后续临床研究设计中需要考量的重要因素。PD-1*制剂抑**联合抗HER-2治疗耐药进展后应该如何选择后线治疗方案？是否序贯HER-2 ADC类药物？以上问题均需要围绕临床研究在转化、基础研究的帮助下进行深入探索挖掘。

1.2 Claudin 18.2：新靶点，新疗法

HER-2阴性胃癌的治疗缺乏有效治疗靶点，Claudin 18.2为细胞间紧密连接蛋白，调节上皮细胞的通透性和细胞极化，细胞恶变后Claudin 18.2蛋白暴露，可被机体免疫系统和抗体药物识别。在2021年ESMO会议中，靶向Claudin 18.2的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法引人关注[9]。28例Claudin 18.2阳性的胃癌患者接受了CAR-T治疗，ORR达到57.1%。在18例既往二线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，中位无进展生存（progress free survive，PFS）时间和OS时间分别为5.4个月和9.5个月。所有患者均出现了3级及以上的血液学毒性，但均未观察到剂量限制性毒性（dose limiting toxicities，DLT）和3级以上的细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。Claudin 18.2的出现为胃癌的后线治疗提供新的选择，而Claudin 18.2 CAR-T治疗带来的ORR显著提高也成为细胞免疫治疗在实体瘤中的里程碑事件。更多的实体瘤细胞治疗靶点和不同方法改造的CAR-T技术方法已经涌现出来，Claudin 18.2 CAR-T疗法的出现打响了胃癌细胞免疫治疗的第一枪。

除CAR-T治疗外，靶向Claudin 18.2的单抗也在胃癌一线治疗中展现出一定疗效，FAST研究显示zolbetuximab（一种Claudin 18.2单抗）联合EOX方案化疗对比单纯EOX化疗可显著延长患者PFS时间（7.5个月∶5.3个月；HR=0.44，95%CI：0.29～0.67；P＜0.0005）和OS时间（13.0个月∶8.3个月；HR=0.55，95%CI：0.39～0.77；P＜0.0005）[10]。Claudin 18.2的表达水平对疗效存在一定的影响，在Claudin 18.2表达阳性率为40%～69%且表达强度为中等-强的患者中加用zolbetuximab并未观察到显著的生存延长。这一结果提示Claudin 18.2在肿瘤组织中也存在一定的异质性并参与治疗的耐药。由于FAST研究为Ⅱ期临床研究，Claudin 18.2单抗的效果仍需在Ⅲ期临床试验中进一步验证，但采用何种Claudin 18.2表达强度作为具体入组标准需要进一步的考量。

抗血管生成治疗和化疗仍是目前临床实践中胃癌二线HER-2阴性患者常见的选择。2021年公布的RAINBOW-Asia试验证实在中国人群中雷莫芦单抗联合紫杉醇对比单药紫杉醇可显著延长患者中位PFS时间（4.14个月∶3.15个月；HR=0.765；P=0.0184）和OS时间（8.71个月∶7.92个月；HR=0.963；P=0.7426）[11]。Claudin 18.2的出现为胃癌后线治疗提供了新的选择。目前，围绕Claudin 18.2已开发出多种新药且均在临床试验中，例如：Claudin 18.2双特异性抗体（Claudin 18.2/CD3，Claudin 18.2/PD-L1）、ADC类药物等。由于Claudin 18.2也表达于正常的胃黏膜上皮表面，ADC类药物是否会加重正常黏膜损伤，不良反应的发生风险亦应引起我们的关注。

1.3 免疫治疗：齐头并进，稳中求变

在2021年ASCO会议中，CheckMate-649研究公布了疗效和安全性的拓展数据，研究结果再次证实，所有患者，尤其是在PD-L1联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥5分的患者中免疫治疗联合化疗对比单纯化疗可显著延长PFS时间和OS时间，但在PD-L1 CPS＜5分的亚组中并未观察到免疫治疗带来的生存获益[12]。凭借在全人群中的阳性结果，纳武利尤单抗获批了胃癌一线治疗适应证，但在真实世界中应当如何界定获益优势人群值得斟酌与思考。这也提示单纯PD-L1一个指标无法较好地预测免疫治疗效果，多指标联合的预测模型才有可能更好地达到预测效能。例如：肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）联合基因拷贝数变化（copy number alterations，CNA）在消化系统肿瘤中能更好地预测免疫治疗疗效[13]。近年来转录组水平以及表观遗传调控在免疫治疗疗效预测中的作用逐步受到人们的关注。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科团队通过检测24个基因的RNA表达水平建立IO-score panel，在消化系统肿瘤患者中成功构建模型，预测免疫治疗疗效的曲线下面积高达0.97，并通过IO-score成功区分接受免疫治疗患者的生存时间[14]。

在2021年ESMO会议中CheckMate-649研究也公布了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的数据结果。该队列因严重的不良反应被中止入组，最终共纳入409例患者。但纳入分析的全部患者中ORR为23%，中位PFS时间和OS时间分别为2.8个月和11.7个月，无论是在全人群还是在PD-L1 CPS≥5分的患者中，与单纯化疗患者相比，接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的患者没有展现出治疗有效率的提高和生存的获益。给我们带来惊喜的是，在11例微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的ORR高达70%，相比于KEYNOTE-062研究和CheckMate-649研究中接受PD-1*制剂抑**联合化疗的MSI-H患者，有效率得到了进一步的提高，MSI-H一线双免治疗的选择仍需在真实世界中进一步扩大验证。

除CheckMate-649研究以外，ORIENT-16研究亮相于2021年ESMO会议。国产的信迪利单抗也证实其在胃癌一线治疗中的作用，总体ORR为58.2%，相比于CheckMate-649的数据，信迪利单抗达到的OS时间甚至更长，在PD-L1 CPS≥5分的患者中，中位PFS时间和OS时间分别为7.7个月和18.4个月，与单纯化疗相比均有显著延长[15]。ORIENT-16研究结果的公布也标示着中国药物研发能力和临床研究能力的重大提升，也让我们更加期待后续更多的国产药物从“me too”、“me better”到达自主创新突破。

转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路的激活与抑制性免疫微环境的形成相关，数个高质量基础研究均显示拮抗TGF-β通路在免疫治疗中的作用[16]。SHR-1701是一种PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体。在2021年ESMO会议中，一项Ⅰ期临床试验结果显示51.6%的患者出现了肿瘤缩小，确认的ORR为19.4%，中位PFS时间1.4个月，6个月的PFS率为38.7%。其他瘤种中也有类似药物在进行Ⅱ/Ⅲ期试验探索，但似乎在临床上并未观察到与预期结果相一致的临床治疗结局。除此以外，PD-1/PD-L1和TGF-β双抗类药物在其他瘤种中也遭受重挫，如何再由临床走向转化，明确此类药物在人体中的作用过程及原理，寻找到肿瘤应答效果欠佳的原因是目前需要停下脚步思考的问题。

1.4 其他治疗靶点

胃癌具有强大的异质性，以分子靶点为导向的治疗是胃癌精准治疗的必经之路。MSI-H为公认的免疫治疗标志物之一，但也不乏原发性耐药的病例。合并PTEN基因、低TMB为免疫治疗疗效欠佳可能的因素[17]。EB病毒感染相关胃癌则以更加丰富的淋巴细胞浸润、干扰素信号通路激活和PD-L1高表达为特征，但是单药治疗有效率却没有达到我们的预期，和国外的数据相比存在出入，一项研究者发起的PD-1*制剂抑**联合CTLA-4*制剂抑**在EB病毒感染阳性胃癌中的作用值得我们期待（NCT04202601）。肝样腺癌预后较差，约占全部胃癌的5%，病理形态学上可观察到胃腺癌和肝细胞肝癌的特征，此类胃癌常高表达甲胎蛋白和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，外周血中常有甲胎蛋白水平升高。整体而言，肝样腺癌与胃腺癌具有相似的基因表达特征，肝样腺癌具有更高的细胞干性及更强的甲硫氨酸相关通路活性[18]。抗血管生成类药物与免疫治疗的联合可能为治疗肝样腺癌带来更好的疗效。此外，c-MET、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等其他少见靶点也都走在精准治疗的探索之中，赛沃替尼在肺癌中的成功能否在c-MET扩增胃癌中重现，多种FGFR小分子*制剂抑**在不同的胃癌FGFR基因突变中的疗效还需更多的数据支持。

2 局部进展期胃癌治疗进展

基于胃癌一线免疫治疗确切的有效率，2021年数个单臂的Ⅱ期临床研究也公布了初步的新辅助免疫治疗数据。在2021年ASCO会议中，天津市肿瘤医院开展的研究（NCT04354662）结果显示，28例局部进展期胃癌患者全部达到R0切除，其中7例（25%）患者达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR），12例达到重大病理缓解（major pathologic response，MPR），整体治疗耐受性较好。在ESMO会议中，卡瑞利珠单抗联合放化疗的方案（NCT03631615）在36例局部进展期胃癌患者中可达到33.3%的pCR率，MPR率为41.7%。免疫治疗的加入提高了单纯新辅助化疗的病理缓解率，也让我们更加期待后续Ⅲ期临床研究结果的公布。目前众多Ⅱ期临床试验治疗方案纷繁复杂，免疫治疗与两药方案、三药方案、抗血管生成药物的联合均报道了初步的研究结果，但在众多的治疗方案中如何进行选择，是否需要进行分子标志物的筛选仍是目前新辅助免疫治疗求索的方向。

抗HER-2治疗依然是2021年度胃癌治疗的重大突破，而Claudin 18.2和CAR-T疗法的出现成为“新兴之火”。基于多组学测序的转化研究如何更加深入，Ⅰ期临床试验效果不尽人意之后如何进行药物和临床试验改进更为重要，期待2022年新的*局破**。

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