硫唑嘌呤使用中的问题与争议
作者丨南方医科大学南方医院消化科 王新颖
封面图片丨河北医科大学第二医院消化科张晓岚教授
来源｜医学界消化频道 （CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：
硫唑嘌呤（AZA）属于巯嘌呤类药物，在体内经药物代谢成6-巯基嘌呤（6-MP）而起作用，关于硫唑嘌呤的具体代谢途径在本系列第二节已有详细阐述，概括如下：① 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）作用下，生成6-MMP，是造成肝毒性的主要代谢途径；②在黄嘌呤氧化酶（XO）作用下，生成硫尿酸（6-TU），这是最终代谢产物，由肾脏排出体外；③在次黄嘌呤核糖转移酶（HGPRT）、碱性磷酸酶（AP）、5‘核酸酶（5’NT）、嘌呤核酸磷酸酶（PNP）等酶作用下，生成6-鸟嘌呤核苷酸（6-TGN），这是AZA的主要的活性代谢物，它掺入细胞的DNA/RNA中，导致细胞死亡，从而发挥细胞毒作用[1]。
AZA因其价格便宜、毒副作用相对较小而作为一线免疫*制剂抑**在炎症性肠病（IBD）治疗中得到广泛应用。其主要适应症包括：① 克罗恩病（CD）：活动期CD的治疗或用作减少激素用量；CD的维持缓解；诱导瘘管闭合；术后维持用药；② 溃疡性结肠炎（UC）：活动期UC的辅助治疗；UC维持缓解治疗：主要包括经5-ASA诱导缓解后早期复发或不能耐受5-ASA者；激素依赖者；环孢素、他克莫司、生物制剂诱导缓解有效者的维持治疗[2, 3]。
尽管如此，在AZA临床应用中还是存在一些问题与争议，具体阐述如下：
1. 用法与用量问题：目前国外对于CD诱导缓解的推荐剂量为1.5–2.5 mg/kg/day，维持缓解为2.0–2.5 mg/kg/day，而对于UC诱导缓解的剂量为1.5–2.5 mg/kg/day，维持缓解为1.5–2.5 mg/kg/day[4, 5]。有研究者认为亚裔人种剂量应偏小[6]，近期有研究证实在中国人群中，低剂量AZA（<2 mg/kg/day）可有效维持激素依赖UC患者的临床缓解，而标准剂量（>2 mg/kg/day）AZA治疗发生白细胞降低的危险比低剂量组高三倍（详见本系列第二节）。尽管如此，临床上还需要更多的RCT研究证实这一结论。AZA存在量效关系，因此，在应用中需注意足量、足疗程，同时关注其剂量相关的副作用。在用法上有逐渐增量或渐减量两种方式，其剂量可根据药物浓度监测、白细胞数量、临床症状或当地目标剂量来调整。需要注意的是，目前国内大多数单位无法进行药物浓度监测，而临床症状的变化往往需要一段时间，因此，白细胞数量是用药剂量监测的重要指标，这一点在最近的文献中也得到证实（详见本系列第二节），其最佳目标是处于正常值低限或略低于正常值低限。
2. 关于剂型问题：AZA有进口和国产两类，国产的每片50 mg或100 mg，进口的叫依木兰，为德国赫曼大药厂生产，每片50 mg。服用这类药物建议餐后以足量水吞服。有时因为病情需要，比如发生骨髓抑制的副作用，可能需要75mg这样的特殊剂量，那么不建议掰开服用，可以考虑隔日服用等方式，其原因主要是防止在掰开过程中皮肤接触药物引起皮肤吸收毒性反应。目前并没有严格的对照研究来对比国产与进口药物之间的差异，从我们炎症性肠病团队的经验以及药理学机制来来看，在药物作用上两者并不会存在明显差异，也没有证据显示国产药物比进口药物更容易出现骨髓抑制等副作用。
3. 药物毒副作用及用药监测问题：AZA最重要的副作用是骨髓抑制作用，一旦出现，需减量或停药，严重者需加用升白药物，甚至入院治疗。西方国家骨髓抑制发生率约为7%，而亚洲IBD患者为20-40%，远高于西方国家，且近半数的患者发生在用药的2个月内[7]。因此，在用药早期药物监测尤其重要。国外各个指南推荐监测方案大同小异，我国2012年的共识意见则推荐第1个月每周查血常规，第2-3个月每2周查血常规，以后每月查一次，半年后可适当延长，但不能停止。前3个月每月复查肝功能，之后视情况复查[8] 。此外，鉴于AZA的药物不良反应与TPMT的基因多态性相关，欧美的共识意见推荐在使用AZA前应检查TPMT基因型，对基因突变者避免使用或减量严密监测下使用，但国内很少开展此项研究。TPMT基因型检查高效能骨髓抑制的特异性很高，但敏感性低（尤其在汉族人群），在临床应用中要非常注意。血药浓度监测也是监测疗效和副作用的有效方法。可通过监测红细胞（RBC）中6-TGN的水平调整AZA剂量，在提高疗效的同时减少不良反应的发生。6-TGN的正常值范围235-450pmol/(8*108) RBC，浓度低于235pmol/(8*108) RBC提示药效不佳，当浓度高于450pmol/(8*108) RBC提示可能与骨髓抑制有关[9]。其它的副作用还包括过敏，恶心、腹泻、胰腺炎、肝脏受损等消化系统不良反应、脱发等。
4. 合并用药问题：在临床适应症选择上，对于中重度活动期患者不主张硫唑嘌呤单药使用，在缓解期时可以单独使用，但需注意AZA与其它药物需有一个交叉的时间（1-3个月），以保证在药物起效前仍有其它药物维持疗效。在中重度克罗恩病的治疗中，英夫利昔单抗（类克，IFX）是一个重要的治疗药物，关于在诱导缓解初期英夫利昔单抗与硫唑嘌呤是否合用的问题，目前已经有了确切的答案，两者在初期即合用，更有利于病情的控制[10]，且减少生物制剂所导致的血清抗体浓度升高引发的失应答。关于联用的副作用问题，ECCO认为联用会增加肝脾T细胞淋巴瘤风险，但是否增加感染风险存在争议[11]。而AZA联用美沙拉嗪会增加骨髓抑制的风险，因而不建议联合使用，需要格外注意。目前在国内沙利度胺的应用越来越广泛，关于二者合用目前未见研究报道，我们目前的数据提示二者联用可能会减少AZA的用药剂量。
5. 孕期和哺乳期用药问题：FDA（美国食品药物管理局）将药物的妊娠安全性分为A-D类（最安全到最不安全），另外还有一个特殊类别X，硫唑嘌呤属于D级药物，意味着其孕期使用有明确的风险，但获益大于风险。报道接受移植和患SLE妊娠妇女应用硫唑嘌呤未发现明显副作用。该药物可以透过胎盘屏障但胎儿肝脏缺乏将硫唑嘌呤转化为活性代谢产物的酶，故致畸效应较小，因此在孕期可以使用[5]。巯嘌呤主要成分在4h内排泄至乳汁，婴儿最大暴露量不到0.008 mg/kg/d，即＜1%的母乳剂量，因此，AZA治疗的产妇母乳喂养是安全的[4]。值得注意的是，这一点在国内IBD专科医生中间已经得到广泛共识，但在相关学科，如妇产科仍存在误区，也更体现IBD治疗MDT的重要性。
6. 用药维持时间：目前并没有共识意见，通常CD 维持4年；CD 术后维持2年；UC 维持1年；超过推荐维持时间则个体化应用。
总之，硫唑嘌呤是IBD患者的一线治疗药物，尤其是在维持缓解方面具有重要作用，在孕期和哺乳期均可使用，治疗上强调足量、足疗程。其副作用也较为常见，最主要的是骨髓抑制，需要严密监测。
参考文献：
[1]Lennard L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine[J]. Eur J Clin Pharmacol, 1992,43(4):329-339.
[2]Regueiro M, Velayos F, Greer J B, et al. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on the Management of Crohn's Disease After Surgical Resection[J]. Gastroenterology, 2017,152(1):277-295.
[3]Khan K J, Dubinsky M C, Ford A C, et al. Efficacy of immunosuppressive therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol, 2011,106(4):630-642.
[4]Dignass A, Van Assche G, Lindsay J O, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management[J]. J Crohns Colitis, 2010,4(1):28-62.
[5]Mowat C, Cole A, Windsor A, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults[J]. Gut, 2011,60(5):571-607.
[6]Ooi C J, Fock K M, Makharia G K, et al. The Asia-Pacific consensus on ulcerative colitis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010,25(3):453-468.
[7]Colombel J F, Ferrari N, Debuysere H, et al. Genotypic analysis of thiopurine S-methyltransferase in patients with Crohn's disease and severe myelosuppression during azathioprine therapy[J]. Gastroenterology, 2000,118(6):1025-1030.
[8]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)[J]. 中华内科杂志, 2012,51(10):818-831.
[9]D'Halluin P N, Tribut O, Branger B, et al. RBC 6-TGN and hematological parameters in patients with Crohn's disease treated by azathioprine[J]. Gastroenterol Clin Biol, 2005,29(12):1264-1269.
[10]Colombel J F, Sandborn W J, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease[J]. N Engl J Med, 2010,362(15):1383-1395.
[11]Parakkal D, Sifuentes H, Semer R, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma in patients receiving TNF-alpha inhibitor therapy: expanding the groups at risk[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2011,23(12):1150-1156.
（本文仅作为学术交流用途）
编辑及校对：夏璐
作者简介
王新颖，博士，南方医科大学南方医院消化科主任医师，副教授，硕士生导师。广东省医学会消化病学分会常务委员，中华医学会消化病学分会青年协作组副组长，广东省医学会肝病学分会青年委员会副主任委员，广东0省医学会消化病学分会IBD学组副组长，中国IBD青年学者CLUB委员。主要从事消化系统肿瘤及炎症相关性疾病的综合防治及相关基础研究。曾分别作为访问学者及博士后于香港大学、纽约大学、美国克里夫兰医学中心学习工作。研究获国家自然科学基金、广东省医学科研基金、广东省科技计划项目、广东省自然科学基金等多项基金资助。获广东省科技进步一等奖2项。发明专利1项。在国内外发表学术论文60余篇，其中SCI收录论文近30篇。主编专著2部，《小肠常见疾病胶囊内镜诊断学》和《大肠癌筛查和早诊早治》，后者为中国第一部关于大肠癌筛查的学术论著。