导读
为比较替诺福韦（TDF）和恩替卡韦（ETV）降低肝细胞癌（HCC）风险的有效性，来自台湾高雄医院、义守大学医学院等的学者进行了一项Meta分析，该研究近日发表于Lancet Gastroenterol Hepatol（影响因子 14.789）。
研究显示，TDF和ETV降低HCC风险的有效性无显著差异，建议治疗应以患者的耐受性和可负担性为指导。
乙型肝炎病毒（HBV）感染影响着全球2.4亿人，每年导致686 000人死亡。对于慢性乙型肝炎（CHB）患者，HCC是导致死亡的主要原因。因此，通过长期抗病毒治疗降低HCC风险是CHB治疗的基本方法之一。
作为一线药物，虽然TDF和ETV均能降低CHB患者的HCC风险，但目前尚不清楚两者的有效性是否存在差异，既往的Meta分析存在显著异质性，结论互相矛盾。本次研究将纳入和分析更新的数据，并阐明异质性的来源。
研究简介
检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane library数据库，查找发表于2006年1月1日~2020年4月17日，CHB患者接受TDF或ETV单药治疗，平均或中位随访至少1年，发生HCC的时间-事件数据的相关研究。
使用随机效应模型，汇总发生HCC的协变量校正风险比（HR），使用I²统计量和Cochran Q检验评估纳入研究之间的异质性，并使用预先设定的亚组分析确定异质性的来源。
与之前的Meta分析相比，本次研究具有以下优势：
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使用既往研究中未纳入的最新对照数据，以更新本次Meta分析。
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仔细检查每项研究的设置、纳入和标准，以避免将同一患者重复计入。
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预先设定亚组分析，以确定异质性的来源。
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汇总所有可用数据，以评估不匹配和倾向性评分匹配人群的HCC发生率。
研究结果
共计纳入31项研究的119 053例患者。在不匹配人群的研究中，ETV组和TDF组的5年HCC累积发生率分别为5.97%（95%CI 5.81-6.13，28项研究）和3.06%（95%CI 2.86-3.26，13项研究）（p<0.0001）。
在倾向性评分匹配的8项队列研究中，ETV组和TDF组的5年HCC累积发生率分别为3.44%（95%CI 3.08-3.80）和3.39%（95%CI 2.94-3.83）（p=0.87）。
对14项协变量校正的对照研究进行分析，结果显示，TDF和ETV的HCC风险（主要结局）相似（校正HR 0.88，95%CI 0.73-1.07；p=0.20），但存在显著异质性（I²=56.4%，p=0.0038）（图1）。
图1 比较14项协变量校正的对照研究中TDF和ETV对HCC发生率的影响
在基于医院临床队列的亚组分析中，两组的HCC发生率无差异（校正HR 1.03，95%CI 0.88-1.21；I²=0%）。但在管理数据库研究中，TDF组的HCC风险较ETV组更低（校正HR 0.67，95%CI 0.59-0.76；I²=0%）（图2）。
图2 根据研究分层比较TDF和ETV对HCC发生率的影响
研究讨论
本次研究显示TDF和ETV降低HCC风险的有效性无显著差异，但在总体分析中发现了显著异质性。在不匹配人群的研究中，TDF组的5年HCC累积发生率显著低于ETV组。
这些发现可能表明，由于对混杂因素的解释不充分，结果会偏向于TDF。但美国直到2008年（东亚直到2011年）才批准TDF用于治疗CHB，而ETV自2005年开始上市。这可能导致ETV队列中出现年龄较大和病情较重患者的偏倚，因为这类患者在TDF上市之前就已达到治疗指征。这种偏倚在本次分析中显而易见，接受ETV治疗的患者HCC发生率在不匹配和匹配人群之间有所不同。
此外，亚组分析显示，不同的研究设计可能会导致不同的结果。在管理数据库研究中，TDF降低HCC风险的有效性优于ETV。
这可能与调整混杂因素能力的差异有关。基于医院的研究通常可以获得包括实验室检查、人体测量、影像学和病史在内的详细数据，以便更全面和准确地调整背景风险。相比之下，管理数据库中包含的信息一般不太全面和精确，详细的临床和实验室数据一般不可用。因此，在基于管理数据库的研究中更可能存在残余混杂。
研究结论
总之，本次研究显示TDF和ETV降低HCC风险的有效性无显著差异，但现有数据之间存在显著异质性。建议治疗应以患者的耐受性和可负担性为指导。
文献索引：Tseng CH, Hsu YC, Chen TH. Hepatocellular carcinoma incidence with tenofovir versus entecavir in chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep 29. doi: 10.1016/S2468-1253（20）30249-1.