9月21日，诺和诺德宣布美国FDA批准其口服索马鲁肽（oral semaglutide，商品名Rybelsus）上市，成为全球首款口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。
口服索马鲁肽的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的现状，备受市场关注，再次在市场上掀起GLP-1药物研发狂潮！
原本就竞争激烈的糖尿病药物市场将再次转向，格局重塑在即！
GLP-1RA成糖尿病药物增长驱动
2018年，全球糖尿病市场规模约为450亿美元，相比2017年增速仅为+1.5%。
在整体低速的增长背景下，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）却保持了高速的增长。IMS资料显示，2008年-2018年，GLP-1RA复合年均增长率+35.7%，全球销售额93亿美元，市场份额约占20%。未来几年时间里，市场份额有望进步扩大，达到35%左右。
▲2018年全球Top10 糖尿病药物营收数据
从2018年全球Top10 糖尿病药物来看，
- 诺和诺德的GLP-1RA药物利拉鲁肽凭借同比+14%的增长、45亿美元的营收占据No.1位置，打败了赛诺菲长期占据榜首的甘精胰岛素。而且，在Top10药物中，诺德诺德占据一半，在糖尿病市场地位稳固。
- 礼来的GLP-1RA药物度拉糖肽也保持了高达+58%的高增长。
利拉鲁肽和度拉糖肽的高增长，在其他药物的低增长甚至负增长中格外亮眼。胰岛素药物因为专利相继到期风光不再，而GLP-1RA成为糖尿病药物市场冉冉升起的新星。
那么，GLP-1RA究竟是什么？
GLP-1RA研发“三部曲”
GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。
天然的GLP-1在人们用餐之后，受到葡萄糖的刺激而分泌。在2型糖尿病患者中，GLP-1的分泌水平显著下降，这也是导致患者血糖不受控制的重要原因之一。
因此，开发GLP-1RA一直是治疗2型糖尿病的重要研发方向。天然GLP-1的半衰期很短，它会迅速被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解和被肾脏排出，静脉注射GLP-1的半衰期只有1-2分钟。因此，如何延长GLP-1RA的半衰期？
围绕“更好的疗效、更好的患者体验”，GLP-1药物研发走向分为三个阶段：短效注射剂（每天注射）、长效注射剂（每周注射）、口服药物。
第一部：短效注射剂开启GLP-1RA市场
▲全球市场上的短效GLP-1RA药物
① 阿斯利康-艾塞那肽，全球首款
全球首个获批上市的GLP-1RA是艾塞那肽（商品名：Byetta，百泌达），它是基于一种蜥蜴毒素中的GLP-1RA，于2005年4月获FDA批准，每日皮下注射两次。
有意思的是，艾塞那肽最早由Amylin制药与礼来联合开发，2015年上市后初期市场表现良好，2007年就实现了6.63亿美元的营收，占当年Amylin总营收的80%。
然而，2007年10月、2008年8月，FDA先后两次发布艾塞那肽会提升急性胰腺炎风险的警告，导致其营收急剧下滑。
2011年11月，礼来与Amylin分道扬镳。艾塞那肽雪上加霜，当年仅取得了5.17亿美元的营收。
2012年8月，阿斯利康与百时美施贵宝联手组建的糖尿病研发联盟收购Amylin。
2013年11月，百时美施贵宝调整研发策略，阿斯利康以41亿美元接手了其糖尿病业务，自此将艾塞那肽等糖尿病药物收入囊中。
艾塞那肽早在2009年进入中国市场，成为首款进入中国市场的GLP-1RA。
② 诺和诺德-利拉鲁肽，全球最畅销
2009年，诺和诺德通过对人类GLP-1的改造推出了利拉鲁肽（商品名Victoza，诺和力），是全球上市的第二个GLP-1RA类降糖药，每日皮下注射一次。在血浆中的半衰期提高到13个小时。
虽然上市比艾塞那肽晚四年，但是在诺和诺德的大力推广与多项上市后临床试验的支持下，利拉鲁肽迅速占据GLP-1市场，登顶糖尿病药物营收榜首位。
除此之外，2014年，FDA批准利拉鲁肽注射液可用于减肥；2017年，FDA批准利拉鲁肽增加“用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者重大心血管不良事件发病风险”的适应证，从而使利拉鲁肽成为首个在降血糖的同时还能降低心血管风险的已上市GLP-1RA。
利拉鲁肽于2011年开始在中国销售。2017年7月，利拉鲁肽以410元/支的谈判价格被纳入中国国家医保，降价48%，也是至今唯一一款进入医保的GLP-1RA。
除了阿斯利康的艾塞那肽、诺和诺德的利拉鲁肽之外，赛诺菲在2016年通过FDA审批推出了每日注射一次的利司那肽，并于2017年加入中国市场；
本土企业仁会生物于2016年在本土市场推出了每日注射三次的贝鲁那肽，仁会生物于2019年5月宣布拟启动IPO上市工作。
第二部：长效注射型成当前主战场
▲全球市场上的长效GLP-1RA药物
在短效GLP-1RA出现后，业界的研发方向着重于进一步延长GLP-1RA的半衰期，从而改善患者体验。
① 阿斯利康-艾塞那肽微球，全球首款长效GLP-1RA
进一步延长半衰期的策略包括将药物封装在可以被生物降解的缓释微球中，Amylin公司采用的就是这种方式。
2012年1月，FDA批准Amylin（阿斯利康）艾塞那肽长效微球制剂（商品名：Bydureon），每周皮下注射一次，这是全球首个获批上市的长效GLP-1RA。
然而由于激烈的市场竞争，其市场表现未有显著的起色。
② GSK-阿必鲁肽、礼来-度拉糖肽，差距巨大
2014年4月，GSK加入GLP-1RA市场，在美国市场推出了每周注射一次的阿必鲁肽（商品名：Tanzeum）。阿必鲁肽采取延长半衰期的策略是GLP-1多肽与白蛋白融合形成融合蛋白。
2014年9月，礼来也加入战场，推出每周注射一次的度拉糖肽（商品名：Trulicity）。度拉糖肽不仅上市时间与GSK阿必鲁泰仅相差五个月。其研发机理也同样采用了融合蛋白的方式，只不过是将GLP-1多肽与抗体Fc片段融合形成融合蛋白。
但两者之中，度拉鲁肽似乎更具优势。因为AWARD-6临床试验证实度拉鲁肽的降低HbA1c效果非劣于利拉鲁肽。
- 有效性的差异最终也体现在了市场营收上，2018年，GSK阿必鲁泰营收仅0.41亿美元，同比-64%。
- 礼来度拉糖肽营收31.99亿美元，同比+58%。
当然，这种差距除了两者有效性的差异，可能还由于礼来与GSK两家公司对糖尿病领域的关注程度不同。礼来长期在糖尿病领域占据领先地位，仅次于排行第一的诺德诺德，旗下有多款重磅糖尿病药物。而葛兰素史克在糖尿病领域的新品开发与产品推广尚处于起步推广。
2019年2月，礼来度拉糖肽进入中国市场，预计将进一步刺激其营收增长。
③ 诺和诺德-索马鲁肽，“史上最好的糖尿病药物”
不得不提在糖尿病市场领军的诺和诺德。
2017年，诺德诺德在利拉鲁肽的基础之上改进研制出索马鲁肽（商品名：Ozempic），将半衰期延长至165个小时，患者每周注射一次的GLP-1RA。
利拉鲁肽在降糖和减重效果“头对头”打败礼来度拉糖肽，被誉为“史上最好的糖尿病药物”。在2019年上半年，索马鲁肽的营收就达到了5.62亿美元，预计全年销售将突破10亿美元大关。
据EvaluatePharma预测，索马鲁肽在2024年的全球销售额预计将达到52.8亿美元，仅次于礼来度拉糖肽（2024年销售额预期71.3亿美元）。
④ 豪森药业-洛塞那肽，本土药物突出重围在长效注射型领域，本土企业也在突围。
2019年5月，豪森药业的长效GLP-1RA药物聚乙二醇洛塞那肽被NMPA批准上市用于II型糖尿病，每周注射一次。豪森药业目前也是国内唯一家在中国市场上实现自主创新长效GLP-1RA药物获批上市的本土企业。
第三部：口服药物成未来研发主流方向
▲全球市场上的口服GLP-1RA药物
为了进一步改善患者体验，科学家们将目光转型了口服药物。
2019年9月21日，诺和诺德口服索马鲁肽（商品名：Rybelsus）经FDA批准上市，成为全球首款口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。患者每日口服一次。这种非创伤性的服药方式，意味着糖尿病患者需要接受GLP-1RA皮下注射的生活方式由此改变。
口服索马鲁肽是将索马鲁肽与名为SNAC的小分子吸收增强剂一起构成的口服配方。通常，多肽类药物在途径肠道过程中很容易被降解。而SNAC与索马鲁肽的结合能够让索马鲁肽在胃部被吸收，并防止索马鲁肽被胃中的肽酶降解。
口服索马鲁肽具有非常好的商业前景，EvaluatePhamra预测，口服索马鲁肽在2024年预计销售额将达到32.3亿美元。
当然，盯上口服GLP-1RA领域的并非诺德诺德一家。
礼来在2018年与罗氏旗下的Chugai Pharmaceutical（日本中外制药株式会社）达成协议，获得开发GLP-1RA药物OWL833的许可。而OWL833就是口服剂型。
虽然相比于在国际市场的纵横捭阖，由于价格高昂、购买力受限，GLP-1RA在中国市场似乎有些水土不服，2018仅占据了中国糖尿病市场的1.3%，远低于国外的20%。
但伴随着医保、集采等策略的实施以及中国本土药企的崛起，预计GLP-1RA将在中国市场上实现快速放量。
从短效到长效，从注射到口服，GLP-1RA药物正在为患者提供更好的体验。
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