经导管瓣膜介入治疗，改变了瓣膜性心脏病（VHD）的治疗方式，尤其是对手术风险较高的老年患者。欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科协会（EACTS）曾在2017年发布了相关指南，以指导临床实践。自2007年引入首个CE标志的经导管主动脉瓣植入（TAVI）装置以来（图1），这一领域迅速发展，正在进行的研究旨在探索扩展这一技术，以降低主动脉瓣狭窄（AS）和其他VHD患者的风险。
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图1 经导管主动脉瓣植入术的现状与展望。（A）Edwards Lifesciences Sapien 3 Valve（Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA）,（B）Medtronic CoreValve Evolut R（Medtronic, Minneapolis, MN, USA）,（C）Symetis Acurate neo Valve [Symetis（now owned by Boston Scientific）, Ecublens VD, Switzerland],（D）JenaValve（JVT Research & Development Corporation, Irvine, CA, USA）,（E）St. Jude Medical Portico Valve（St. Jude Medical, St. Paul, MN, USA）,（F）Direct Flow Medical Valve（Direct Flow Medical, Inc., Santa Rosa, CA, USA）,（G）Medtronic Engager Valve（Medtronic, Minneapolis, MN, USA）,（H）Boston Scientific Lotus Valve（Boston Scientific, Marlborough, MA, USA）。
这一领域的带头人必须考虑临床的迫切需求、设备安全性，并优化研究方法，以改善VHD患者的预后。研究人员、临床医生、行业合作伙伴（包括设备、影像和制药公司）、监管机构、支付方和患者间的合作至关重要。因此，ESC心血管圆桌会议（CRT）于2017年10月召开了专门研讨会，以讨论经导管瓣膜介入的创新和进展，确定目前的迫切需求和新的适应证，考虑加强心脏团队的重要性和扩大患者进入心脏瓣膜中心的途径。
心脏瓣膜病的流行病学和当前需求
瓣膜性心脏病[主要是AS和二尖瓣反流（MR）]在世界范围内的发病率很高，随着人口老龄化，这种负担将进一步加重。提高患者和医疗工作者对VHD的认识至关重要，因为VHD诊断不足和发现较晚，会对临床预后产生重要影响。手术干预和新技术改善了预后，但仍需要更多的证据，以解决当前的问题，并进一步量化现有技术和新技术的风险、获益和成本效益。
表1 经皮心脏瓣膜病变介入治疗中的需求
经导管主动脉瓣植入的应用进展
VHD管理指南的证据，主要由随机对照试验、荟萃分析和登记注册研究的数据提供。新设备的迭代与患者的预后改善和并发症减少相关，虽然其中一些并发症（如大血管并发症、永久性起搏器植入和瓣周漏）在TAVI后仍然更常见，这些仍需要继续改进。
年轻和低风险人群
在低风险患者中使用TAVI占当前实践的很大比例。虽然TAVI的临床结局比外科主动脉瓣置换术（SAVR）更好，但在这一队列中仍需要对随机试验进行长期随访。虽然随着时间的推移，低风险患者被纳入临床试验，但他们的年龄一直比较稳定（图2）。因此，尚不清楚TAVI能否安全扩展到75岁以下的患者，而不考虑风险。
图2 经导管主动脉瓣植入研究的手术风险和年龄趋势
在早期试验中，TAVI患者的卒中风险较高。无症状脑梗死在TAVI术后很常见，亚临床卒中是年轻患者的重要考虑因素，因为无症状脑梗死可能与痴呆风险增加或认知功能下降有关。这种风险尚未在接受TAVI的患者中得到明确证实，有待进一步研究。技术进步可以降低卒中发生率，栓塞保护装置和不同的抗凝治疗方案仍在积极研究中。确定脑梗死的风险及其对死亡率、认知功能和与健康相关生活质量的影响是研究的重点，尤其是在低风险的年轻人群中。
在年轻患者中，大血管并发症、永久性起搏器植入和瓣周漏也可能是更麻烦的问题。与SAVR相比，肾脏损伤、新发房颤和大出血的风险降低，以及患者感受方面的获益，可以抵消这些并发症。
瓣膜耐久性是年轻患者的一个重要考虑因素，因为他们在TAVI术后的预期寿命更长。目前正在等待长期的随访研究结果，结构性瓣膜退行性变和生物瓣衰竭的标准化定义，将是解释的关键。为了反映TAVI装置在退行性外科生物假体中的应用，TAVI-in-TAV的病例报告不断出现，这可能是一个对未来发展有用的概念。
二叶型主动脉瓣在年轻患者中更常见，狭窄通常与钙化有关，并伴有主动脉病变，这给手术和操作带来了挑战。使用现有TAVI设备的结局数据有限，进一步的创新仍在进行中。随着时间的推移，年轻的患者也可能发展为冠状动脉疾病，要确保冠状动脉入口开放（以允许未来的经皮介入治），是未来TAVI设备的重要设计考虑因素。
心衰和中度主动脉狭窄
主动脉瓣狭窄增加心衰患者的后负荷，降低左心室射血分数，并与不良预后相关。假设TAVI可能对中度AS和左室功能障碍患者有益，目前正在TAVR UNLOAD试验中进行检测，600名患者随机接受TAVI加最佳心衰治疗，或仅接受最佳心衰治疗。该队列的其他重要安全考虑因素包括永久性起搏器植入和瓣周漏风险（这两种风险均可能影响左室重构和功能），以及是否也应治疗其他共存的瓣膜疾病，如MR、三尖瓣反流（TR）等。
无症状严重主动脉瓣狭窄
无论是否存在症状，在大多数患者中，AS导致的血流动力学改变，会增加结构性损伤（例如左心室功能障碍、心肌瘢痕和损伤）、发病率和死亡率的风险（图3）。评价是否高危的因素有：非常严重的狭窄、明显的钙化、迅速增加的主动脉瓣射流速度、中层纤维化、冠状动脉疾病和升高的生物标志物水平（利钠肽或肌钙蛋白）等。EARLY TAVR试验对 TAVI在无症状严重AS中的作用进行了研究，该试验将1109名无症状严重AS患者随机分配至TAVI组或常规临床监测组。
图3 根据主动脉瓣射流速度峰值的无事件生存率。事件为死亡（21%）或主动脉瓣置换（主要由症状驱动，79%）。
主动脉瓣反流
主动脉瓣反流（AR）可由多种病因引起，包括瓣叶退行性变、二叶型主动脉瓣、主动脉根部或升主动脉异常、心内膜炎或结缔组织疾病等。一旦出现症状，5年生存率仅为30%，预后很差。尽管指南建议侧重于外科手术干预，但许多患者由于高龄或合并症而无法手术，还没有安全、有效的非外科手术方案。
AR的解剖学和病理生理学特征对经导管介入治疗提出了独特的挑战（图4）。虽然钙化和狭窄的瓣膜在AS中提供了锚定平台，但AR患者的主动脉根部或升主动脉的常常同时存在扩张，这两种扩张都超过了目前经导管心脏瓣膜的尺寸，需要进行特殊治疗。
图4 经导管主动脉瓣植入术的解剖学挑战：（A）二叶型主动脉瓣，（B）主动脉瓣反流
此外，钙化组织的缺乏可能使植入物附着不稳定，导致术后移位或瓣周漏的风险增高。尽管新的设备显示出良好的应用前景，但这些因素可能会限制TAVI在AR中的应用。例如，JenaValveTM利用剪切机制将设装置固定在原来的瓣叶上，在2013年获得了治疗AR患者的CE认证。30名患者的一年随访显示，手术成功率为97%（1名患者需要SAVR），出院时无残留的中度或重度瓣周漏，30天和1年死亡率分别为10%和20%。
一项纳入237名接受TAVI治疗的单纯AR患者的系统回顾显示，装置成功率为74%-100%，30天全因死亡率为7%。同样，在一项国际多中心登记研究研究中，146名AR患者（78名原生瓣膜，68名手术瓣膜失败）接受了TAVI治疗，原生组和失败组的装置成功率分别为72%和71%，使用新一代装置的成功率更高。在推荐TAVI常规用于单纯的原发性AR之前，还需要进一步的技术发展和更长的随访。
亚临床小叶血栓形成对治疗的影响
TAVI术前、术中和术后的影像学检查，是该技术快速成熟的重要因素。然而，加强检查表明，亚临床小叶血栓形成对经导管和外科生物假体主动脉瓣的影响比以前认识的更严重。绝大多数患者无症状，压力阶差仅有轻微升高，亚临床小叶血栓形成的临床相关性尚不确定。
随着对这种现象认识的深入，在临床和研究问题引出的问题也越来多。从亚临床小叶血栓形成到临床瓣膜血栓形成的进展未见文献记载，卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的患者总数也很少。
与SAVR相比，TAVI患者亚临床小叶血栓形成的发生率更高，SAVR后结构性瓣膜恶化似乎更常见，这表明瓣膜耐久性与小叶血栓形成无关。TAVI术后不使用口服抗凝药物与小叶血栓形成有关，抗凝治疗可以预防血栓形成并使小叶运动恢复正常（但不会降低脑血管事件的风险）。此外，亚临床小叶血栓形成可能会自发消退。重要的是，目前符合TAVI条件的患者通常是有多种合并症和出血风险较高的老年人。
因此，抗凝治疗降低瓣膜血栓形成风险的风险和获益平衡很难把握。建议遵循目前的抗栓治疗指南，直到有更多的数据。
二尖瓣和三尖瓣介入治疗的进展
TAVI在过去十年中的成功，使得人们对专为修复和替换原生二尖瓣和三尖瓣而设计的新经导管技术有了极大兴趣。然而，它们的解剖学和病理生理学比主动脉瓣膜复杂得多，并且临床进展缓慢，证据基础也相对有限。外科手术仍然是金标准，但由于左心室和/或右心室功能障碍或相关的合并症，手术常常是禁忌。此外，由于解剖学限制，筛查后只有10%的患者适合目前可用的经导管方法。因此，亟需进一步的创新和发展来满足临床需求。
评估经导管二尖瓣和三尖瓣介入治疗临床试验的未来挑战包括：对不同装置的临床和影像学选择标准进行标准化定义，以及开发使用互补技术（例如经导管环后植入瓣膜或瓣叶夹闭）的同步和分期方法。心衰、MR和TR密切相关。因此，需要外科医生、介入医生、影像和心衰专家之间的合作，以便就未来临床试验的研究设计和最佳终点达成共识。多学科合作方法将最终会为指南制定提供有效性和安全性的证据，并推动该领域的发展。
经导管二尖瓣修复和置换
经导管治疗MR的技术正在迅速发展，包括用于瓣叶修复、瓣环复位、腱索植入和瓣膜置换的装置（图5和图6）。具体挑战包括：潜在的病理生理学各异、大的不对称瓣环、与左心室及其流出道的相互作用、大型装置的输送以及较高的血栓栓塞风险。
图5 经导管二尖瓣修补装置。（1） NeoChord DS1000（NeoChord Inc., St. Louis Park, MN, USA）,（2） CARILLON Mitral Contour System（Cardiac Dimensions Inc., Kirkland,WA, USA）,（3） Cardioband（Edwards Lifesciences Corp., Irvine, CA, USA）,（4） The MitraClip（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）,（5） IRIS（Millipede Inc., Santa Rosa, CA, USA）,（6） Amend（ValCare Medical Ltd., Herzlyia Pituach, Israel）,（7） TSD-5（Harpoon Medical, Baltimore, MD, USA）,（8） MISTRAL（Mitralix）,（9） ARTO（MVRx Inc., Belmont, CA）,（10） Trans-Apical Segmented Reduction Annuloplasty（TASRA）（MitraSpan Inc., Belmont, MA, USA）,（11） Mitra-Spacer（Cardiosolutions Inc., West Bridgewater, MA, USA）。
图6 经导管二尖瓣置换装置。（1） TIARA（Neovasc Inc., Richmond, BC, Canada）,（2） CardiAQ（Edwards Lifesciences Corp., Irvine, CA, USA）,（3） Tendyne（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）,（4） Intrepid（Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA）,（5） NaviGate（NaviGate Cardiac Structures Inc., Lake Forest, CA, USA）,（6） HighLife（HighLife SAS, Paris, France）,（7） Caisson transcatheter mitral valve replacement（Caisson Interventional LLC., Maple Grove,MN, USA）。
目前，缘对缘的瓣叶修复是指南唯一推荐用于原发性或继发性MR的经导管治疗方法，全世界有超过50,000名患者接受治疗。 在EVEREST II研究中，随机接受MitraClip装置（Abbott Vascular）的患者与接受手术二尖瓣置换术的患者，在随访1年和4年时的死亡率和3+或4+级MR相似。观察性研究和注册研究的经验表明该治疗方法是有益的，最近的两项研究再次引起了人们对继发性MR介入治疗的兴趣。
在MITRA-FR试验中，307名收缩性心力衰竭（射血分数15%-40%）和重度功能性MR（有效反流口面积[EROA]>20 mm²）的患者被随机分配接受缘对缘Mitraclip修复+药物治疗或单独药物治疗。出院时，92%的缘对缘修复患者MR降至2+或更低，但在随访1年时，对全因死亡或心衰再住院的主要终点无影响（54.6% vs. 51.3%，OR 1.16；95%CI 0.73-1.84；P = 0.53）。
仅在4周后发布的COAPT试验报告了截然不同的结果。在这项研究中，614名症状性收缩性心力衰竭（LVEF 20%-50%）和重度功能性MR（EROA>30mm²）患者被随机分配接受缘对缘MitraClip修复+优化药物治疗或单独的优化药物治疗。缘对缘修复在98%的患者中有效，并且与主要终点（心衰住院治疗35.8%/患者·年 vs. 67.9%/患者·年：HR 0.53，95%CI 0.40-0.70，P < 0.001；NNT 3.1，95%CI 1.9-7.9）和10个预先设定的、具有统计学意义的次要终点中的每一个（包括2年全因死亡率[29.1% vs. 46.1%：HR 0.62，95%CI 0.46-0.82，P < 0.001；NNT 5.9，95%CI 3.9-11.7]）显著减少相关。
试验设计、临床特征和手术结果的关键差异可以解释这些相似研究的截然不同的结果。进一步的分析正在进行中，随后的讨论和结论将对推动经导管二尖瓣介入治疗的未来中发挥关键作用。
迄今为止，只有少数高度专业化的中心在早期临床试验和临床前试验中，使用了其他装置进行瓣叶和腱索修复或直接和间接瓣环成形术。
一些专门用于退行性和功能性MR的经导管二尖瓣置换装置正在开发中，或正在进行早期可行性研究。这些装置体积庞大，目前仅限于经心尖输送，尽管预计会有经间隔的解决方案。另一个限制因素是，装置突出引起的流出道梗阻的风险，这种风险在左心室或浅主动脉-二尖瓣角度较小的患者中更易出现，并且预后极差。仔细的临床评估和详细的术前和围手术期多模态成像（包括计算机模拟植入）是必不可少的，许多设备现在正在进入可行性或早期临床试验。
虽然开胸手术再次介入是退行性二尖瓣生物瓣膜或瓣环成形术患者的标准治疗，但第二次（或第三次）手术与死亡率和发病率增加显著相关。对于高龄、高风险或不能接受手术的患者，使用TAVI装置（即使是经间隔入路）经导管二尖瓣-瓣膜、瓣膜-瓣环和瓣膜-二尖瓣环钙化的手术也是一种选择。
经导管三尖瓣介入治疗
三尖瓣反流通常与左心瓣膜病或肺动脉高压相关，尽管与右心衰竭、生活质量下降和预后不良有关，但人们对它认识不足，常常将其忽视。由于手术对临床结局的影响尚不清楚，因此很少单独进行手术修复。
三尖瓣疾病的经导管策略仍处于起步阶段（图7）。解剖学上仍有很多挑战，如大瓣环、瓣膜/环钙化缺乏、右冠状动脉毗邻、瓣膜组织脆弱。目前正在进行的可行性研究和早期临床试验的方法包括缘对缘修复、瓣环成形术、异位腔静脉瓣膜植入和经皮三尖瓣置换等。但支持性数据远少于二尖瓣介入治疗，证据生成是优先考虑事项。未来试验需要解决的主要问题包括：TR的早期干预是否有益，二尖瓣和三尖瓣联合手术是否可以改善手术成功率和临床结局。
图7 经导管三尖瓣修复装置。（1） MitraClip（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）,（2） Trialign（Mitralign Inc., Tewksbury, MA, USA）,（3） TriCinch（4Tech Cardio Ireland Ltd., Galway, Ireland）,（4） FORMA（Edwards Lifesciences Corp., Irvine, CA, USA）,（5）Cardioband TR（Valtech Cardio, Or Yehuda, Israel）,（6） The TricValves（P & F Products and Features Vertriebs GmbH, Vienna, Austria）,（7） MIA（Microinterventional Devices Inc., Newton, PA, USA）。
远景展望
心脏外科医生和心脏病专家之间的合作让VHD经导管治疗获得了巨大进展。接下来将解决有关经导管心脏瓣膜的其他不确定因素，包括生物相容性、耐久性、血栓形成、瓣周漏、心律失常、卒中/TIA预防以及最佳的抗栓治疗。
死亡率和并发症发生率已大大降低，但仍需继续注意，以确保选择可能获益的患者，避免无用的手术。基线特征（如NYHA IV级、终末期肾病或严重呼吸道疾病）是1年死亡率的独立预测因素，主观因素（如抑郁、虚弱）也影响预后。多学科心脏团队的专业知识，对于患者分流、权衡潜在风险和获益至关重要，当经导管或手术干预被认为无效时，应提供临终关怀。
培训下一代心脏瓣膜专家应该作为优先事项，结构化培训对于已经在实践中的医生至关重要，因为新的设备常常伴随着新的技术。介入装置的种类将呈指数增长，需要熟练的术者来确保安全有效的干预，同时减少与学习曲线效应相关的不良预后。这些人不仅需要治疗技术方面的专业知识，还需要与其他心脏团队成员（外科医生、介入和非介入心脏病专家、心力衰竭专家、影像专家、麻醉师、老年医学专家、护理专家、研究护士和数据分析师）、患者及其家属进行协作。随着该领域的发展，跨学科有效交流和沟通的能力将变得越来越重要。整合跨专业培训和以疾病为导向和操作能力的创新教育模式，将有助于培养和发展心脏瓣膜中心，这对实现这些目标至关重要。
总 结
经导管心脏瓣膜介入治疗使更多的AS患者能够接受治疗，进一步扩大到VHD的其他适应证是必然的（图8）。这些手术延长了许多以前被认为不适合手术的患者的生命，减轻了他们的症状。学者、行业（制药、设备和影像）、监管机构、采购方和患者合作伙伴之间的持续合作，对于进一步确认需求和解决证据差距至关重要，以扩大这种创新和颠覆性技术的适应证范围。
图8 2018年经导管心脏瓣膜介入治疗情况
文献索引：Prendergast B D, Baumgartner H, Delgado V, et al. Transcatheter heart valve interventions: where are we? Where are we going?[J]. European heart journal, 2019, 40(5): 422-440.