【药闻洞察】4+7形势下仿制药企业转型途径浅析
原创： 学海无涯 Drugfocus药研视界 今天
就在刚刚过去不久的9月底，国家医保局公布了4+7扩围后的25 种药品谈判拟中选结果：部分药品降价超过 50%，直接打半折。例如：重庆药友的苯磺酸氨氯地平片猛降到 0.07 元/片（5mg），齐鲁制药的阿托伐他汀钙片降到 0.12 元/片（10mg）。
这一表单的公布迅速引发了股市和医药行业界的震动，部分企业股价一路上扬，也有部分企业股价立刻腰斩，甚至跌停。
才华横溢的段子手们也不失时机地调侃道：一个馒头五毛钱，一片氨氯地平七分钱，高血压病人吃药比吃馒头还便宜了。
4+7的采购量和完成速度都远超过预期，随着大批量产品通过一致性评价，未来国内药企之间的价格战会更加激烈。在此次事件之前就有媒体分析道：4+7有四两拨千斤的作用，通过区区价值几十亿的药品，将撬动中国数千亿医药市场，4+7的降价效应必定对中国医药市场带来根本性的变革，从研发到生产，从医院到药店，从仿制药到创新药，都会受到巨大的影响。
而4+7也将重现美国市场的历史和现实，仿制药也将回归其物美价廉的本质和薄利多销的价值。因为仿制药的价格和利润都将大幅下跌，仿制药的医保占比也将大跌，这为创新药进医保放量扫清了障碍。国内药企的研发也将走出仿制的舒适期，药企将被倒逼转向高风险、高利润的创新药。本文将从美国仿制药政策启示；以色列梯瓦（Teva）制药公司通过仿创结合的方式实现产业升级；以及未来通过站在巨人肩膀上的505(b)(2)的方式开发改良型创新药的前景进行简单的展望。
一、美国鼓励仿制药替代使用政策带来的启发
美国仿制药替代使用的历史悠久，且经历了从严格限制到接纳支持的政策转变。上世纪50年代，美国市场对仿制药的质量和疗效持质疑态度，超过40个州严格禁止药师在调配药品时用仿制药替代医师处方中的原研药，以此保障高质量原研药的可及性。直到上世纪70年代，在美国制药协会（American Pharmaceutical Association, APhA）的倡导下，美国的大部分州废除了禁止仿制药替代的法律。
1984年，《药品竞争与专利补偿法》（Hatch-Waxman修正案）获得通过，该法案建立了仿制药的简略新药申请（ANDA）途径，从而豁免仿制药的临床研究，为仿制药的发展铺平了道路。各州政府在以下几个制度设计层面，将仿制药替代纳入法律体系：
（1） 突出药师在仿制药替代中的重要作用
根据各州法律，在有可替代药品的情况下，大部分州赋予药师药品选择权，允许药师自行选择是否替代使用仿制药。
（2） 增强患者仿制药替代使用的选择权
根据各州法律，药师若选择或被强制要求进行仿制药替代，大部分州要求提前告知患者，由药师与患者沟通关于替代仿制药的疗效、价格等信息，最终由患者决定是否选择仿制药代替处方原研药使用。
（3） 强调仿制药的可替代性
FDA发布橙皮书为仿制药替代提供技术标准，美国部分州要求根据FDA颁布的橙皮书，确定仿制药是否可替换使用。
（4） 在医保系统中鼓励仿制药替代
美国医保系统主要以Medicare和Medicaid为主，医保系统从采购到使用环节影响药品选择，鼓励仿制药替代。
综上，美国在创新药为主体的市场环境下进行仿制药替代，并将鼓励措施写入法律，确保仿制药替代的合理性，在实现药品可及性的同时保护和促进公众健康。相比之下，当前我国药品监管政策改革的时期与美国仿制药替代制度的探索建立阶段较为类似。
目前我国药品市场环境创新不足，以仿制药为主体。当前4+7带量采购对药企来说，可谓既是挑战也是机遇。低价中标必然会压缩药企的盈利空间，原来只要有销售渠道就能躺着挣钱的日子将不复存在。而对于拥有新药研发能力，有独占性新品种的创新药公司，或者是拥有创新生产工艺技术的仿制药公司来说，反而可能进入高速发展的春天。至于国内传统仿制药企业该通过何种策略实现产业升级，在此我们可以稍微借鉴以色列梯瓦（Teva）制药公司发展的案例。
二、梯瓦仿制药的发展策略带来的启发
众所周知，成立于1901年的以色列梯瓦制药公司从一家生产仿制药的小作坊逐渐发展成为集仿制药，创新药的研发、生产和销售于一身的大型跨国制药集团。本文将通过以下对梯瓦的发展历程分析，总结其作为仿制药企业的转型升级路径。
（1） 专注建立仿制药独特技术优势
梯瓦在成立之初一直专注于仿制药研究，并经过多年发展，对于那些有高难度制剂工艺的药物以及合成复杂的原料药，梯瓦建立了行业内的领先优势。典型案例为布地奈德（budesonide）混悬液的成功开发。
布地奈德混悬液是一种具有高效局部抗炎作用的吸入用糖皮质激素，为阿斯利康原研开发，其给药途径复杂，且为药械组合产品，因此具有很高的仿制难度。梯瓦公司凭借其深厚的研究底蕴对其进行了仿制开发，并于2008年获FDA批准上市。并基于其产品质量和价格优势，梯瓦公司布地奈德仿制药在2012年全美处方药销售额排名中达到了第65位，超过了其他3个竞争对手的总和。
（2） 通过兼并、收购快速拓展市场份额
为了更快占领国际市场，梯瓦通过与当地企业进行合作，从而进入各个国家市场。如梯瓦在印度、韩国、日本等国建厂，利用当地的低成本优势，提高劳动生产率，迅速提升了自己的品牌知名度。近年来梯瓦公司典型的合作及并购案例如下表所示。
（3） 以仿创结合的方式实现快速增长
在梯瓦公司仿制药发展初见规模的1987年，梯瓦公司就从以色列魏茨曼科学研究所引进了多发性硬化症治疗药物醋酸格拉替雷（Copaxone），该品种是梯瓦的第一个新分子实体创新药，于1996年在美国获准上市时是当时第一个治疗多发性硬化症的针对药物。在具有较多多发性硬化症患者的西方国家中, Copaxone的疗效与耐受性皆获得十足的肯定。该药物在2013年销售额达到了43亿美元，位列全球销售额排行榜第15位。
格拉替雷的成功上市大大激发了梯瓦进军创新药的信心，此后梯瓦公司围绕格拉替雷打造中枢神经系统研发管线，相继收购了雷沙吉兰、莫达尼非等产品。在布局新分子实体的同时，梯瓦公司也在积极布局创新制剂。2006年，梯瓦以74亿美元巨资收购了安维世（Ivax）制药公司获得吸入剂管线，同时一跃成为全球最大非专利药生产商。2010年，梯瓦斥资68亿美元收购了Cephalon公司，获得包括高端剂型的化疗药管线。在收购Cephalon之后，梯瓦公司发展达到巅峰，销售额超过200亿美元，其中仿制药104亿美元，创新药82亿美元，净利润19.1亿美元。
总之，我们从以梯瓦为代表的行业标杆企业的转型过程可以看到他们应对仿制药白热化竞争的核心技术手段：（1）在同质化竞争多败俱伤之前就开始布局高端仿制药；（2）通过仿创结合的方式投入大量资源建设自己的创新制剂管线，如梯瓦的吸入剂，还有在当前我国代购圈里大红大紫的日本久光公司透皮贴剂等。
从国际市场的大环境看，仿制药很难再持续维持我国医药市场的主要增长点的地位，同时伴随着全球新药研发失败的风险越来越高，开发新靶点的新分子实体药物也越来越难的客观形势，在当前国家大力鼓励创新药研发的大背景下，改良型新药具有“相对NME的高临床成功率、高收益、长生命周期”等特点，对于有志于创新的企业，不失为一种理想的选择。
三、505(b)(2)模式下的创新模式
在美国，505(b)(1)与(2)路径共同形成了新药申请，由505(b)(2)申报数据可以援引FDA已有结论，因此该路径下的部分改良型新药也兼具“创新-仿制”特点。基于其相对于新分子实体高临床成功率的特点，改良型新药目前已经成为全球新药研发的趋势。以美国为例，从2003年到2017年FDA批准的新药类别及数量来看，在2010 年前后发生了明显的变化，505(b)(2)已逐渐呈上升趋势，目前改良型新药当之无愧地成了全球新药研发的主旋律。
一个矮人站在巨人的肩膀上，可比巨人看得更远，这句古老谚语强调利用前人发明的重要性。制药商们对此更有体会，他们越来越依赖于已有的药物发现，以获得改良现有参比药物的许可，如新适应症、新剂型、和新组合。
例如，肿瘤领域经典老药紫杉醇给了我们很大的启发。百时美施贵宝公司开发的Taxol是全球第一个上市的紫杉醇制剂，并创造了至少144亿美元的全球销售额。Taxol中含有聚氧乙烯蓖麻油,易造成严重的急性过敏反应,需使用糖皮质激素进行预防,从而限制了该制剂的应用。这一点为紫杉醇的改良创造了广阔空间。针对迫切的临床需求，美国Celgene制药公司成功开发出白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）。Abraxane以人血清白蛋白为载体,具有无毒、无免疫原性、生物相容性良好和生物可降解等优势，在顺应性及有效性方面较Taxol有很大改进，也因此成为取得巨大成功的紫杉醇改良性新药。
我国制药产业在制剂领域积累了大量经验，自主研发的高技术含量缓释剂、微球、融合蛋白等改良型产品在国内外备受追捧。例如恒瑞医药的硫培非格司亭注射液（长效重组人粒细胞刺激因子，PEG-rhG-CSF），其Ⅲ期乳腺癌研究结果显示，对比短效粒细胞刺激因子（G-CSF）的预防性使用，PEG-rhG-CSF组4度中性粒细胞减少发生率相对降低35%、3度以上中性粒细胞减少的持续时间显著降低（1天）。
“老药新用”策略既是新药研发的可持续发展方式，也是塑造我国制药企业国际竞争力的可行途径。非常符合我国医药产业已经具备了一定创新能力基础的当前国情，相信在不久的将来将会是我国传统仿制药企业转型升级的重要途径。
对于国内药企当前的创新能力现状，曾有业内高管做过很形象的比喻：“如果将美国的新药创制能力比喻成青藏高原，那我们国家该领域的能力只能相当于桂林，虽有一些独立山峰，但总体上相差甚远。”客观来说，不论是大型药企内部研发人才培养制度的完善程度，以及资本市场对于小微科创企业的融资渠道成熟度等方面，目前还与美国等医药科技强国差距很大。正如贝达药业战略合作高级总监李盈博士所言：“中国新药创制，才开始十多年，不能一蹴而就，需要耐心静候，长期累积。”此前，中国工程院院士杨宝峰也表示：“我国医药产业发展很快，而且后劲十足，只要有决心、有策略、有投入、凝聚人才，相信我们会在未来赶上去。”
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