世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)，己经发布2020年全球癌症数据,相关数据显示乳腺癌(BC)已经取代肺癌并跻身为全球第一大癌症｡
当单侧乳腺癌(UBC)患者对侧乳房出现非继发性癌性病变时,即被界定为双侧原发性乳腺癌(BPBC),当双侧病灶同期确诊时,称同时性双侧原发性乳腺癌(SBPBC),若双侧病灶在不同时段内确诊,则称异时性双侧原发性乳腺癌(MBPBC),并按照6个月作为时间界点进行划分｡
乳腺作为成对的*体器人官**,两侧乳房处在同一内环境中并受到相同基因､激素或致癌因素影响,因而可以同时､先后发生癌变｡乳腺癌己被公认作为一种异质性疾病,这可能与基因的遗传作用相关,即不同的遗传途径造成了各异的临床表现和肿瘤特性｡
一、双侧原发性乳腺癌与诊断､划分标准
1.BPBC
作为女性最常见的恶性肿瘤之一,乳腺癌也是女性因恶性肿瘤致死的主要缘由｡BPBC作为一种特殊类型乳腺癌,属于多发癌的一种,因强调双原发概念,所以不包括远处和对侧转移的情况｡
研究认为BPBC容易出现复发和远处转移与其平均肿瘤负荷相对较大关系密切,因而无病生存率(DFS)低于同期UBC,严重危及了患者的生存时间及生活质量但有些研究认为第一原发癌病理学特性是双乳癌预后的重要影响因素,对侧癌的发生与生存率的下降无关｡
以往BPBC被认为是一种罕见的癌症类型,约占同期乳腺癌发病率的1.4%-11.8%,其范围跨度较大,并与人种､诊断标准等差异相关｡现代医疗的发展延长了UBC患者的生存跨度,使得对侧乳腺更长时间的暴露于相关的致癌因素中,这或许与BPBC发病率的提升有关。
此外,约2%-12%UBC患者可因首发癌分期晚或表现小叶组织学类型而致使对侧乳房具有更高的癌变风险,合理推测UBC的发病情况是影响BPBC患者数量的又一因素。
2.BPBC的诊断标准
目前关于BPBC的诊断,多认可由RobbinsGF和阚秀提出的标准:生长部位及浸润性:原发性肿瘤多呈现为浸润性生长的孤立病灶,于外上象限多见;经由淋巴道或血道循环的转移性肿瘤常呈多发性､膨胀性生长趋势,边界大都明确,易定植于内侧象限或胸骨正中｡
原位性病变:若留存有原位癌或原位癌演进为浸润癌的组分,则具有被界定成为原发性肿瘤的可靠凭据;组织病理学:双边病灶的组织病理学特性相异或细胞核分化程度迥然;双边病灶确诊时的时间跨度>5年并未有证据支持复发或转移｡
3.BPBC的划分标准
BPBC根据发病间隔可分为MBPBC和SBPBC｡但是划分同､异时性的间隔标准在国内外众多研宄中未实现统一;国内有研究按照24个月为标准进行划分,但多数以6个月为时间界点;国外对于同、异时性BPBC划分节点的范围则更具时间跨度性,甚至可达0-60月｡
在Huo等的研宄中,12个月被设定为区分同､异时性BPBC的时间分割点;然而,Schwentner等则认为最具有诊断意义的时刻划分应为9.5个月和4个月;还有观点认为同一时间发现的即称同时性,若分别发现则应不论间隔时间的长短一致划分为异时性双乳癌｡
众多学者关于第一原发癌的界定以形成概念,即第一原发癌在MBPBC被认为是发生恶变最先的一侧;而通常将组织学分级更高､癌肿核心范围更大的一侧定义为SBPBC的首发癌｡
随着对肿瘤生物学行为研究的不断深入,研宄人员观察发现BPBC双侧病灶具有相对独立的单克隆性质,即肿瘤生物学行为在SBPBC和MBPBC表现并不一致。
不同阶段人体内部的生物学指标水平存在波动,所以MBPBC因两侧发病时间差的存在,肿瘤特征差异更加显著｡Kheirelseid等､Verkooijen等心和Shi等研究划分BPBC的时间标准各不相同,但达成了两种双乳癌的肿瘤行为和预后情况各异的结论｡
推测,SBPBC的发病间隔短,罹患第一癌后身体机能尚未恢复,此时再发第二癌,因而同一时间内机体因存在较大的肿瘤负荷所以预后较差，
SChwentner等提出临床生存问题可能与划分BPBC的时间间隔尚无既定标准相关。即不同划分点对预后的影响各不相同｡因此,合理的划分BPBC对界定其的生物学特性､治疗与预后等问题可见一斑｡
三、双侧原发性乳腺癌的危险因素
1.年龄
同UBC相似的是,Ibrahim等研宄发现BPBC第一癌发病年龄走势正逐步朝向低龄化发展,Linu等研究也发现相比于同期UBC患者,BPBC的中位发病年龄约为42岁,发病年龄明显更早;国内外研究对此已有共识,即MBPBC患者的平均发病年龄早于UBC｡
Hartman等对6550例BPBC患者进行调查后发现年龄>45岁可以作为双乳癌的保护因素,在患癌后的2-5年时间内,年龄<45岁BPBC患者对侧乳房的癌变几率明显高于>45岁的BPBC人群｡
Narod等对78775例无乳腺癌家族史UBC患者对侧乳房患癌风险进行了评估,发现在80岁之前,约23%确诊时年龄<50岁的UBC进展为BPBC;而仅17%｡
首发癌确诊年龄在50-69岁的UBC患者于80岁前进展为BPBC,由此得出与对侧乳腺的患癌风险成正相关的因素是UBC的发病年龄,且发病年龄越早越容易进展为BPBC｡
或许,较早患病的UBC患者对激素作用更加敏感,且对侧乳房暴露于各种危险因素中的时间更长,因而对侧乳腺组织更易出现癌变,由此足见发病年龄的影响效用｡但关于确切的年龄界限划分目前尚无统一共识｡
2.遗传因素
（1）家族史遗传因素
在单､双侧乳癌中的影响权重同样各异,即在同样受到阳性家族史影响的前提下,BPBC病人同UBC病人相较则具有更高的患病概率和更密切的遗传关联性｡
Wang等研宄发现在UBC患者中,有乳腺癌家族史的人数仅为BPBC患者中有乳腺癌家族史的人数的1/4,且具有相对更早的发病年龄Narod等长期随访后发现。
UBC患者会因其母亲无癌症病史､既往UBC病史､既往BPBC病史事件的发生使得对侧乳腺的患癌概率也随之递增。之后逐步延长随访时间发现,在全体母亲既往癌症病史阳性的病人中,有超过1/3的单侧乳癌患者演进成为双侧乳癌的终身罹患风险｡
（2）基因突变
由BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白产物可在人体细胞多种生命活动中发挥重要作用,如修复受损基因､增殖周期的调控和转录调节等｡作为肿瘤抑制基因的BRCA1和BRCA2突变与女性乳腺癌患病风险的增高有关,尤以家族聚集性乳腺癌为甚｡
此外,卵巢或输卵管癌等生殖系统肿瘤或黑色素瘤等恶性肿瘤的风险较无突变女性患者提髙,而前列腺癌的发病率在男性患者中增加｡Maria等发现BRCA基因突变携带者具有罹患BPBC的倾向性,即更高的发病风险。
丁出等行基因检测发现,在全部255例BPBC患者中,无任何突变者占比71%,发现BRCA2基因突变者占比22.3%,发现其他致病性基因突变携带者占比6.7%｡
在对携带BRCA2基因突变患者的乳房病灶进行研宄后发现,肿瘤好发模式可归纳为双乳型或单乳多核心型,并分别对应约72%和69%的平均终生患癌概率｡除BRCA1/2基因外,TP53､CDH1､LKB1､ATM和PALB2等基因同乳腺癌罹患率间的联系仍待深入研宄。
（3）其他因素
其他UBC患病的危险因素也可能与BPBC的发生有关,如体内激素水平､初潮年龄早､绝经年龄晚､既往乳腺病史､BMI指数>28､不孕､初次孕产史年龄大､初潮与初产间隔年限长､未人工哺乳或哺乳时间短等｡
研究认为肥胖在不同年龄乳腺癌中发挥着不同作用,对绝经前女性来说肥胖可作为保护因素,但使绝经后妇女的患癌风险提升｡临床工作中,绝大多数MBPBC患者确诊时仍未绝经,体内雌激素水平仍是第二癌发病的危险因素｡因此,对于绝经前患者的临床随访更应注意监测对侧乳房的情况｡
四、双侧原发性乳腺癌的治疗
只有准确鉴别第二原发癌与转移癌才可能实现精准的临床分期,从而规避临床诊疗过程中潜在的风险｡BPBC患者可参见单侧癌的医治原则与规范,根据实际情况和自身需求选择保乳､改良根治､乳房重建等不同的手术方式,并依据病理学资料确立后续的治疗方案。
主要包括放疗､化疗､内分泌治疗､靶向治疗等,当任何一侧癌灶免疫组化显示激素受体或Her-2基因过表达时都应进行内分泌或靶向治疗｡多数研宄认为双侧乳腺癌具有遗传独立性,分化于不同祖系的乳腺癌干细胞,两侧病灶可能是两个生物学行为较为独立的个体。
所以建议进行手术切除时应避开胸骨正中处皮瓣,以保持双侧术腔的完整和封闭性｡尽管这样可能因术后皮下组织残留较多导致胸骨中线处外形隆起突出而牺牲了术后美观。
但这仍是值得推荐且必要的方法｡此外,在制定第二原发癌治疗方案时应将其作为一个“全新”的肿瘤，因为在明确双侧癌灶分期后两侧病灶的治疗效果并不会相互影响｡
综上,BPBC治疗方案选择的关键在于早期诊疗,双侧均应当作独立的肿瘤病灶并根据各自的临床病理学特点进行最大限度的治疗｡但是切勿釆取过度治疗,如预防性的对侧乳腺切除术等,提高患者的健康意识､建立有效的随访制度､教授患者正确的自查方法等都有助于BPBC的早期发现与治疗｡