在《第二届年度慢性乙肝药物开发峰会》上，临床阶段生物制药公司Antios Therapeutics介绍了管道中，用于慢性乙型肝炎感染的活性位点聚合酶*制剂抑**核苷酸 (ASPIN)——ATI-2173作用机制和开发进展。
来自第二届药物峰会：乙肝病毒生命周期
乙肝第二代ASPIN分子，第二届药物峰会，描述ATI-2173肝靶向特征
Antios制药公司将ATI-2173设计为具有可以补充核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒活性的新型MOA的抗病毒药物。传统的链终止核苷类MOA机制是与内源性脱氧核苷三磷酸竞争结合到生长的HBVDNA链中，以抑制HBV聚合酶的DNA合成。
以恩替卡韦（ETV）为例，ETV通过与脱氧鸟苷三磷酸竞争抑制蛋白质引发，脱氧鸟苷三磷酸是引发蛋白质引发的天然核苷；富马酸替诺福韦酯（TDF）缺少 3'-OH 基团，可以阻止其他核苷酸的结合。
正在2期临床开发中的在研乙肝创新药ATI-2173，是一种活性位点聚合酶*制剂抑**核苷酸 (ASPIN)，它也是聚合酶*制剂抑**，但其通过独特的MOA机制区别于上述传统的链终止核苷类药物；ASPIN分子非竞争性地扭曲HBV聚合酶活性位点以完全抑制所有HBV聚合酶功能；ASPIN独立于起始核苷酸，且不用作底物来抑制蛋白质引发；ASPIN抑制引物延伸和DNA合成，但不会并入DNA链。
克拉夫定（Clevudine），它在体外单独和与核苷类药物组合时，显示出有效抗病毒活性。克拉夫定是第一代ASPIN分子，是一种非天然 L-核苷，通过活性代谢物 clevudine-5'-triphosphate 发挥作用；克拉夫定在 HepG2.2.15 和 HepAD38细胞中的 EC50 为 0.1 μM；当体外与 HepAD38 细胞中的几种核苷类药物组合使用时，克拉夫定显示出对效力的协同作用。
来自第二届药物峰会：克拉夫定 10 mg/kg 治疗30周后cccDNA减少
在慢性HBV感染土拨鼠模型中，克拉夫定表现出有效的抗HBV活性和延长的非治疗病毒载量抑制；WHVDNA、复制中间体和WHsAg水平，使用克拉夫定 10 mg/kg 治疗 4 周后降低，而WHsAg 持续下降 4 周停止治疗。
在第3期临床试验中，克拉夫定显示出有效且持久的HBV抑制作用；在克拉夫定使用1年后，显示出与ETV相似的病毒学应答率，但观察到在少数受试者（1.7%至3.9%）长期治疗与可逆性骨骼肌病相关发生后，申办者自愿停止了克拉夫定的临床开发，转向下一代改良版ASPIN分子——ATI-2173的研发工作。
第二代ASPIN分子：ATI-2173
ATI-2173在克拉夫定的5'-羟基上含有氨基磷酸酯，可通过酶促和非酶促反应产生与克拉夫定相同的 5'-三磷酸酯；氨基磷酸酯修饰允许 ATI-2173 代谢绕过克拉夫定的第一个磷酸化步骤；将 clevudine-5'-monophosphate直接靶向肝脏。
临床前研究：证明了ATI-2173肝靶向性和减少全身克拉夫定暴露；与等摩尔剂量的克拉夫定相比，大鼠ATI-2173给药显著减少了对克拉夫定的肝外暴露，同时，在肝脏中维持相似浓度的克拉夫定-5'-三磷酸盐。
来自第二届慢乙肝药物峰会：ATI-2173显著减少慢性HBV感染患者的全身克拉夫定暴露
1b期临床研究：部分是在摩尔多瓦和乌克兰进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验。结果表明，ATI-2173显著减少慢性HBV感染患者的全身克拉夫定暴露：ATI-2173在4到6小时内，迅速从血液中清除；ATI-2173给药的克拉夫定暴露与剂量成正比，与克拉夫定给药观察到的历史值相比显著下降(56 纳克/毫升)。
2a期临床研究结果：AT1-2173+TDF证明安全，没有SAE或导致停药的AE。使用AT1-2173+TDF没有治疗后ALT耀斑证明停止治疗时的额外安全性。AT1-2173+TDF证明了持续的HBVDNA抑制，没有治疗后病毒反弹；AT1-2173+TDF 3个月诱导有效的HBVDNA下降，这种下降持续到停止治疗1个月；在停止治疗1个月时，每个 ATI-2173组中，有 4/8名受试者（50%）为BLQ，而TDF组中为 0/4。
来自第二届药物峰会：AT1-2173表现出停止治疗后延长的病毒载量反应
综上，到目前为止，AT1-2173的临床前和临床开发结论：ASPINs分子抑制所有HBV聚合酶，但未掺入HBVDNA，与传统的链终止核苷类药物表现出不同的MOA；ASPINs显示出有效的抗HBV活性和延长的治疗后病毒抑制：停止ASPINs治疗后，病毒反弹缓慢，降低了肝脏发作的可能性；
临床前ASPINs减少了土拨鼠模型中的cccDNA拷贝数，并减少人类体内的cccDNA生物标志物；下一代ASPINs分子是ATI-2173，其肝靶向特征导致较低的肝外暴露于克拉夫定，可能降低长期克拉夫定治疗观察到的脱靶效应风险；
ATI-2173+TDF组合疗法中，证明了对HBVDNA和HBVRNA的有效抑制，并在治疗后延续；将 ATI-2173与链终止核苷类药物结合使用，可以更有效地关闭HBV聚合酶，从而可能导致更高的功能性治愈率；由于独特的MOA和延长的停药反应，未来的新药开发组合中应包括活性位点聚合酶*制剂抑**核苷酸 (ASPIN）。
小番健康结语：以上是在研乙肝创新药ATI-2173不同与以往核苷类药物的新颖化学结构、MOA作用机制以及临床前和临床开发进展。虽然，它也是聚合酶抑制，但从原理上还是和恩替卡韦、替诺福韦酯有一定分别，目前正在2b期研究中，并未上市。
在《第二届年度慢性乙肝药物开发峰会》上，Antios制药公司重点介绍了和第一代克拉夫定相比，改良后的ATI-2173肝靶向特征。