1936年，红军一部组建西路军，在河西走廊失利后，部队被打散，陈昌浩、*先念李**等人突围到*疆新**。
抗战爆发后，*先念李**等人到延安，安排进入抗大第三期学习。他入学时，三期已经开学有段时间，刚学两个月，三期就结业，不少将领被分配到各单位工作，他转入马列学院学习。
马列学院毕业后，何去何从？政治部主任谭政找他谈话，决定让他到129师担任营长，问他有没有意见。*先念李**说：坚决服从安排。
抗战时期，红军主力部队改编为八路军，广大指战员职务有明显降职，红军团职一般为营职，师职一般为团职，军职一般为旅职。像陈再道、*世友许**、王宏坤担任过军职，担任正旅职或副旅职，*先念李**降任营长，是说不过去的。
他之所以被安排任营长，主因还是“西路军”问题。可毛主席说：西路军广大干部和战士是英勇的，赞赏他带着一部分同志，在*疆新**坚持斗争了不起。
*先念李**的工作安排被毛主席得知，找他确认此事，毛主席说：这太不公平！
毛主席为他重新安排工作，新四军缺干部，他被调任新四军第四支队参谋长。四支队的前身是鄂豫皖边区的红28军改编而来，司令员是高敬亭。
*先念李**重回大别山工作是合适的，毕竟他是从这里走出去的。
在四支队工作时间是短暂的，1939年1月，他率领160人的队伍组建新四军豫鄂独立游击支队，经过几年的发展，部队扩编到9000余人，力量扩大了十几倍。
鄂豫皖地区几股抗日力量合编为新四军豫鄂挺进纵队，他担任司令员，为日后成立中原军区奠定基础。
皖南事变后，新四军重新整编，*先念李**的部队改编为第五师。他率部不仅抵御日寇，还多次粉碎国军的围剿。
抗战结束后，以*先念李**部南下的*震王**部，豫西的王树声部组建中原军区，他担任司令员。成为大战略区的一位主官。
中原军区的成立，让国民*党**军很是忌惮，为此派出30万大军围剿。中原突围时，毛主席说：“生存第一，胜利第一”，最终主力向西突围成功。