引用本文:
张静, 王晰程. CDX2在消化道肿瘤中的应用[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4(4): 38-41.
CDX2在消化道肿瘤中的应用
张静，王晰程（ 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 消化道肿瘤多学科协作组 恶性肿瘤发病机 制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）
【摘要】 CDX2是一种肠特异性的核转录因子，是肠上皮形成和分化的关键调节蛋白，其在消化道肿瘤中主要表达于小肠和 结直肠，可作为肿瘤原发部位的鉴别指标。随着研究的深入，发现CDX2在结直肠癌中可发挥抑癌作用且与患者的分子病理 特征和预后相关。CDX2与非肠源消化道上皮的肠化生和肿瘤发生相关，在一定程度上也显示出肿瘤抑制作用。总体来说， CDX2对消化道肿瘤的诊断、鉴别诊断及预后评估具有重要的应用价值。
【关键词】 CDX2 ；消化道肿瘤；肠化生
CDX2是一种肠特异性的核转录因子，是尾型 同源框基因家族中的一员，主要在哺乳动物中表达， 在胚胎早期决定组织器官的发生、胎盘和相应器官 前后极性的形成及诱导细胞分化[1]。CDX2基因全 长22 ～ 23 kb，位于13号染色体，由3个外显子和 2个内含子构成，CDX2蛋白包含311个氨基酸，通 过螺旋-环-螺旋的方式结合于DNA相应区域，以转 录因子的形式调节DNA表达。人CDX2蛋白主要表 达于小肠和结肠，是肠上皮形成和分化的关键调节 蛋白，并与细胞增殖、黏附、转移及肿瘤发生等多 种基因的表达有关[2]。
1 CDX2在食管和胃黏膜中的作用
CDX2是肠上皮分化的调节蛋白，在正常食管和胃黏膜中极少表达，但其异位表达与食管和胃的 肠上皮化生、黏膜慢性炎症及腺癌密切相关[3]。肠 上皮化生的Barrett食管中可见胆汁酸反流对Notch 信号途径的抑制和CDX2表达的激活[4,5]，肠上皮化 生的胃活检标本中免疫组织化学显示CDX2强阳性， 且在肠化生向不典型增生转化的过程中CDX2表达 并不会消失[6]。经CDX2转染的小鼠中肠上皮化生 和胃癌发生率增加，尤其是肠型胃癌组织中CDX2 的表达明显增加[7,8]。CDX2在胃、食管的异源性表 达可能与该部位肠上皮化生和恶性转变有关。
虽然CDX2是胃和食管中肠上皮化生的始动因 素，但CDX2表达阳性的胃癌患者生存明显占优[9]， CDX2表达缺失则是胃癌患者的不良预后因素[10]。且CDX2在食管腺癌和肠型胃癌中的表达较化生上 皮明显减少[11]。所以总体来看，虽然CDX2表达可 促使非肠源消化道上皮的肠化生，但在肿瘤发生发 展过程中其可能发挥肿瘤抑制作用[11]。胃癌细胞系 中DNA甲基转移酶1与CDX2表达水平相关，通过 抑制甲基转移酶活性促使CDX2表达增加，随后可 观察到细胞增殖受抑和凋亡加速[9,12]。CDX2表达 对胃癌细胞增殖的抑制作用在移植瘤模型中也得 到了验证（ 人类胃癌细胞系MGC-803），且这种抑 制作用可能与NF-κB信号通路有关[13]。不仅如此， CDX2表达可抑制胃癌细胞的侵袭和转移，下调 PTEN表达，抑制Akt激活，抑制胃癌细胞的上皮间 叶转化[14]。CDX2还在一定程度上参与了DNA修复 过程，具体机制有待进一步研究[15]。
2 CDX2与壶腹部肿瘤的关系
壶腹部肿瘤非常罕见，约占全部消化道恶性肿 瘤的0.5%，其中绝大多数为腺癌[16]。因其位于胆 总管、胰管、胰胆管汇入十二指肠处，解剖部位 的复杂性使肿瘤来源难以判断，联合CDX2的免疫 组织化学标志物很好地解决了这一难题。基于上 皮来源，壶腹部腺癌分为肠型和胰腺胆管型2种亚 型。肠型壶腹部腺癌由肠上皮经腺瘤-不典型增生- 腺癌途径发展而来，胰腺胆管型壶腹部腺癌来源于 胆管或胰腺导管内皮细胞[17]。某种程度上，由于传 统免疫组织化学标志物CK7和CK20并非特异性表 达于胰腺胆管上皮或肠上皮，单纯的形态学分类不 能满足诊断需求。近来，CDX2、MUC1和MUC2 的应用提高了壶腹部肿瘤诊断的敏感性和特异性。 CK20/CDX2/MUC2之一阳性伴MUC1阴性或CK20/ CDX2/MUC2均阳性高度提示肠型壶腹部肿瘤，胰 腺胆管型壶腹部肿瘤则表现为MUC1阳性伴MUC2 和CDX2阴性[18,19]。
CDX2不仅可用于鉴别壶腹部肿瘤的来源，而 且与肿瘤的预后相关。既往研究已显示胰腺胆管型 壶腹部肿瘤的预后明显差于肠型腹部肿瘤（5年生 存率分别为48%和73%）[16]，近来CDX2阳性与壶 腹部肿瘤良好预后的相关性逐渐得到证实[20]。胰腺 胆管型壶腹部肿瘤对吉西他滨相对敏感，而肠型 （CDX2阳性）腺癌多采用以氟尿嘧啶为基础的化疗方案，提示壶腹部肿瘤的免疫组织化学分型不仅 存在诊断价值，在治疗方案选择和预后评估方面也 有重要的意义。
3 CDX2与结直肠腺癌的关系
CDX2表达于超过80%的结直肠癌组织中[21]， 回盲部阳性率最高，从结肠近端向远端其表达率逐 渐下降。CDX2在胃肠道肿瘤中相对特异的表达， 使其可以作为鉴别肿瘤原发部位的标志物[22]。已知 细胞角蛋白是传统的上皮细胞标志物，CK7常表达 于导管和腺上皮，CK20见于胃肠道上皮、尿路上 皮及Merkel细胞。所以，CK7和CK20是常用的鉴 别乳腺癌、卵巢癌及肺癌等原发肿瘤与转移性结 直肠癌的标志物。当CK7和CK20无法帮助鉴别时， CDX2可提高诊断的准确性[22,23]。此外，对于分化 良好的转移性神经内分泌肿瘤，运用包含CDX2的 免疫组织化学检测以帮助区分胃肠道、胰腺及肺等 原发部位[24,25]。最新研究显示，CDX2鉴别原发性 乳腺印戒细胞癌和转移性胃肠道肿瘤的敏感性为 72%，特异性可达100%[26]。值得注意的是，CDX2 在卵巢黏液性腺癌、膀胱腺癌、子宫内膜腺癌等组 织中偶可表达[22]，因此在原发性膀胱腺癌和转移性 结直肠癌中不能单独以CDX2的表达作为主要鉴别 依据[27]。
CDX2虽然表达于大多数结直肠癌组织中，但 其可能作为结直肠癌发生发展过程中的肿瘤抑制基 因而发挥作用。既往研究显示，CDX2纯合缺失将 导致生长期小鼠死亡，杂合缺失则易导致错构瘤性 息肉和管状腺瘤的形成[28]。CDX2的表达和调控是 一个多因子、多渠道参与的复杂过程，与肿瘤发生 发展的多种信号通路有关。已知Wnt信号传导途径 在肠上皮的增殖和分化中也发挥着重要作用，结直 肠癌中Wnt信号通路激活伴SOX9高表达时，CDX2 的表达却明显下降或缺失[29]。野生型小鼠中Wnt通 路下游β-catenin/TCF转录活化的阻断可能与CDX2 对肿瘤的抑制有关[11,30,31]。不仅如此，既往研究 也证实CDX2与mTOR信号激活和NF-κB的相互作 用[32]，以及CDX2在细胞水平对不同基因表达的调 节[11,33]。所以说CDX2在结直肠癌发生发展过程中 通过与多种信号途径发生作用，总体表现出一定的肿瘤抑制作用[34]。
CDX2表达的下降或缺失与结直肠癌的临床分子病理学特征明显相关[21]。微卫星不稳定结直肠癌 中CDX2表达下调且常与PMS2缺失相伴[35,36]，CpG 岛甲基化、肿瘤组织低分化、BRAF V600E突变也 与CDX2低表达相关[37-40]。而且CDX2在肿瘤进展过 程中的不同区域表达有明显差异，在高度异型性的 区域或肿瘤浸润前缘CDX2表达明显下降。其核染 色的阳性率明显低于周围正常黏膜和异型小的区 域[41]。在大细胞低分化的结直肠癌中CDX2表达也 明显低于高分化的结直肠癌[42]。近年来，CDX2再 次进入研究者的视野很大程度上源于其在结直肠腺 癌预后和治疗方案选择上的作用。2016年，《新英 格兰杂志》的文章指出CDX2在Ⅱ和Ⅲ期结直肠癌 中有明确的预后价值，表达阳性患者的5年生存率 远高于CDX2阴性患者（6.9% ∶ 93.1%，P ＝ 0.002）， 且Ⅱ期CDX2缺失结直肠癌术后患者接受辅助化疗 会提高其5年无病生存期[43]。由此看来，CDX2表 达也应该纳入结直肠癌的治疗和评估体系，与微卫 星状态、RAS及BRAF突变等一起作为常规检测和 评估指标。
4 总结
CDX2是一种肠特异性的核转录因子，起初作 为鉴别肿瘤原发部位的标志物应用于临床。随着研 究深入，CDX2与消化道肿瘤和肠上皮化生的关系 逐渐被揭示。CDX2参与食管和胃黏膜的肠上皮化 生及恶性转变，但CDX2缺失却是胃癌的不良预后 因素，且在细胞系中CDX2过表达可抑制胃癌细胞 的增殖和侵袭。对于壶腹部肿瘤，CDX2阳性是肠 型肿瘤的标志物，且代表了良好的预后。在治疗方 案选择上，CDX2阳性的肠型肿瘤多以氟尿嘧啶为 基础，而CDX2阴性的胰腺胆管型壶腹部肿瘤优先 选择吉西他滨。CDX2最初应用即为鉴别肿瘤的原 发部位，联合CK7、CK20及CDX2的免疫组织化 学标志物能提高结直肠腺癌诊断的准确性。虽然 CDX2表达于绝大多数结直肠腺癌，但其作为结直 肠癌发生发展过程中的肿瘤抑制基因发挥作用，并 且CDX2表达的下降或缺失与结直肠癌微卫星不稳 定、CpG岛甲基化、肿瘤组织低分化及BRAF V600E突变有关。CDX2在Ⅱ和Ⅲ期结直肠癌中有明确 的预后价值，表达阳性患者的5年生存率远高于 CDX2阴性患者，并且Ⅱ期CDX2缺失结直肠癌术 后患者接受辅助化疗会提高其5年无病生存期。综 上所述，随着精准医疗和分子分型的发展，CDX2 可能会成为消化道肿瘤的常规检测指标，并纳入诊 疗和评估体系。
参考文献（略）