导读
2023年6月25-28日，第39届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在哥本哈根顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2023聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。
医说生殖（Trends in ART）媒体平台作为ESHRE 2023中方合作媒体，紧跟会议热点，并在哥本哈根会议现场邀请生殖领域大咖，针对大会前沿热点话题进行采访和现场报道。本期我们邀请到了北京大学第三医院的迟洪滨教授，围绕“反复胚胎种植失败”的前沿热点内容进行了深入解读。
专家简介
迟洪滨 教授 北京大学第三医院
主任医师，教授，博士生导师
中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会常务委员
中国性医学会女性生殖医学分会常务委员
中国女医师协会妇产科专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会生殖医学专业委员会委员
中国优生科学协会生殖医学和生殖伦理学分会生殖遗传学组委员
2011年，获得国家发明专利“一种21-三体综合征产前筛查试剂盒”一项，为第一发明人
2015年，获得教育部科学技术进步一等奖“难治性不孕不育诊治问题的临床研究”
2017年以共同第一作者在JAMA（影响因子=44.405分）上发表甲状腺疾病与辅助生殖的大型临床随机对照研究，在国内外核心期刊发表论文60余篇，SCI论文30篇；参编专业书籍6部
主持“十三五“国家重点研发计划“重大出生缺陷大数据质控及辅助生殖健康数据库建设”，主持国家自然科学基金面上项目2项，主持及参与省部级课题10余项。
会议中，Antonio Capalbo教授分享了关于“RIF的遗传方面”的讲题，对此话题，您有何观点看法？
进行辅助生殖助孕对患者及家庭是一个严峻的挑战，特别是如果多次移植高质量的胚胎仍然未孕对女性及家庭造成的打击就更大，因此反复胚胎种植失败（RIF）是目前临床上关注的热点及难度。RIF的病因复杂，包括母体因素、男性因素和胚胎因素，其中母体因素又包括母体遗传因素，子宫免疫因素、血栓前状态、子宫内膜容受性、子宫结构异常、子宫内膜炎等。但RIF的机制仍不是非常明确，目前对RIF的诊断和治疗尚不统一，因此关于RIF的检查和治疗手段繁多，过度治疗、超适应证用药等现象普遍存在。本次大会很多专家就RIF的发生机制提出了新的观点。
意大利的Antonio Capalbo教授分析了母体基因异常与RIF的关系。他提到，研究表明非整倍体胚胎失败率高达98%，植入后的流产率高达86.3%。母亲随着年龄的增加，囊胚期胚胎的非整倍体发生率显著增加。研究报告表明38岁以上的女性产生三倍体胚胎的风险是年轻女性的2倍。在临床上我们也会观察到有些正常染色体女性连续发生3次或3次以上的三倍体胚胎，这些患者胚胎三倍体异常的几率很高，并不能用高龄随机出现的胚胎异常来解释。有研究发现，母体基因组中可能存在某些变异，这些致病的变异可能是使母体容易产生染色体异常的胚胎。有研究通过生信分析发现了约3500个与不孕及早期胚胎发育阻滞相关的候选基因。这也可以解释，为什么一些女性及高龄患者会经历反复胚胎种植失败及复发性流产的情况。为我们对胚胎染色体异常率高及反复植入失败提供了基因遗传新的思路及方向。
会议中，Nathalie Lédée教授分享了关于“生殖免疫和RIF”的讲题，对此话题，您有何观点看法？
法国的Nathalie教授从子宫生殖免疫方面，介绍了RIF的产生机制。她提到胚胎植入时子宫出现的免疫改变阶段发生在黄体中期，这时子宫必须对胎儿有足够的包容性及与胚胎共存的能力。子宫局部免疫系统过强或过弱都会对胚胎植入产生影响。子宫局部免疫激活过低，可能会导致TH2血管生成因子（IL-18）产生缺乏；缺乏成熟的uNK（IL-15），缺少uNK动员，胚胎无法黏附到子宫内膜上，导致植入失败。但另一方面局部免疫激活过高使TH1细胞因子过量，过度uNK细胞动员，使得子宫内膜细胞凋亡增加，也不利于胚胎的着床甚至反复生化流产。这也提示我们对于RIF患者不能盲目使用免疫药物，应该根据观察到的免疫调节功能变化进行个性化的治疗。
会议中，有专家提到了胚胎植入“黑匣子”，对此话题，您有何观点看法？
通过PGT-A检测胚胎染色体，是目前胚胎着床的最强预测因子。然而，其阳性预测值不高于50-60%。这种关于整倍体胚胎植入失败的原因，有专家起名叫“着床黑匣子”。关于这个“黑匣子”大会中两名专家提出了不同的见解和解决方法。
阿拉伯联合酋长国的Baris ATA教授提到了RIF定义的只关注了移植几次及几枚囊胚，但没有把年龄及随年龄的增加胚胎整倍体率下降的因素充分考虑，就诊断为RIF给于治疗，容易使患者产生焦虑情绪。有研究将未进行胚胎染色体检查的患者，其移植胚胎次数与最终的妊娠结局进行了统计，发现移植6枚以上囊胚的累计活产率达95%。而排除了明显植入失败因素的患者，连续三次移植后，累积植入率能达到95%。因此他建议对排除明显RIF因素的患者应进行合理范围内的干预，继续移植，防止过度的焦虑及不必要的干预，等待有时也是必要的，减轻患者的心理压力及金钱负担。
意大利的Danilo Cimadomo教授进行了一项综述及meta分析研究，旨在探讨PGT后整倍体囊胚无法着床的“黑匣子”相关因素。研究结果表明，囊胚形成延迟、囊胚质量差、母亲年龄≥38岁、肥胖、既往反复胚胎种植失败（RIF）以及多次操作或反复冻融可能会降低每个整倍体囊胚移植的活产率（LBR）。然而，由于此mate分析纳入的回顾性研究较多和样本量有限，使这些结果的证据水平较低。
总的来说，目前反复胚胎种植失败（RIF）是一个临床关注的热点和难题问题。对RIF患者，应进行个性化的分析及合理范围内的干预。未来也需要更深入地探索RIF的机制，以改善诊断和治疗方法，提高成功率，并减轻患者的心理压力和负担。