为了运行Molpro，首先需要准备输入文件，这可以在任何目录里完成。输入文件名可以任意设置，但是其扩展名最好避免使用.out（这是输出文件名）。
此外，名称不得包含括号（）、方括号[ ]或其他特殊字符，如感叹号（！）、问号（？）、斜杠（/）、反斜杠（\）、空格（ ）、等号（=）、逗号（，）、分号（;)、星号（*）或任何类型的引号。通常，方便的做法是按照分子命名输入文件，例如h2o.inp，benzene.inp，也可以用任何你喜欢的名字。
一旦准备好了输入文件，用molpro命令就可以进行计算了。假定输入文件为h2o.inp，运行Molpro只需简单输入
molpro h2o.inp &
这将运行程序并创建输出文件h2o.out（扩展名.inp用.out 代替）。这里命令的末尾“&”表示在后台运行程序。如果输入文件采用其它扩展名，例如，h2o.com，h2o.input，h2o.test，都产生输出h2o.out。
如果h2o.out已经存在，旧的输出文件将会被自动重命名，例如h2o.out.1, h2o.out.2等等。这样旧的输出不会丢失。这个功能可以用-s选项禁止，
molpro -s h2o.inp &
这样将不会保留已存在的输出文件，而是简单地覆盖。
如果要为输出指定与默认值不同的名称，可以使用-o选项，例如：
molpro -o water.output h2o.inp &
除了生成.out文件外，程序还会生成后缀为.xml的结构化XML文件。这个文件可用于结果的自动后期处理，例如用MolproView程序进行图形显示。
molpro命令还有许多其它选项，不过其中大多数选项通常不需要指定。你可以在Molpro 用户手册中找到完整的说明。一些比较重要的选项如下：
1. Molpro允许使用的内存量可以用-m选项指定，例如，
molpro -m 4M h2o.inp &
表示给molpro分配了4MB的内存（更多地参见memory输入卡）。
2. 并行运行指令为（假定程序已经成功并行编译），
molpro -n 8 h2o.inp &
将运行8个并行进程。
3. 可以在输入中选择（但非默认）指定一个或多个命名的文件，用于程序存储中间的参数和结果。这些文件可用于续算。如果输入中没有给出，这些文件仍将作为临时文件出现，但在计算结束后被删除。
基于效率方面的考虑，程序在临时目录下运行，例如高性能文件系统。这个目录默认位于/tmp/$USER，或者来自环境变量TMPDIR（如果设定的话），但也可以用-d选项指定，例如，
molpro -d /scratch/$USER h2o.inp &
在任务结束后，已命名的文件将被复制到指定位置。用于续算的最重要文件是文件2，它包含波函数信息。这一文件默认被复制到$HOME/wfu目录，但是这个目录可以用-W选项修改。在任务开始时，如果在指定位置存在相应的文件，那么它们会被复制到临时目录下。