随着技术的发展，今天人们对自身血糖的检测已经有了很好的解决方案。但同时，现有的检测方案也存在着一些不足。比如耗材使用过多，检测不连续，需要侵入检测等等。毋庸置疑的，微创（minimally-invasive）或无创（non-invasive）检是未来血糖检测的目标。微创或无创检测不仅节省了耗材的费用，更带来好的血糖检测体验。最重要的是，微创或无创检测为连续血糖检测提供了技术支持。连续血糖检测对高血糖和低血糖患者都有重要意义。当检测到血糖过低时，检测设备发出警报，暂停胰岛素输注直至葡萄糖恢复到安全水平，大大降低低血糖的风险。精确的连续血糖监测技术是胰岛素-血糖水平动态调控的技术基础。
侵入式血糖监测设备
根据世界卫生组织（WHO）的数据，目前世界上有约4.5亿糖尿病病例，到2045年，这一数字可能达到7亿。未来的若干年，对非侵入式的连续血糖检测设备的需求将会成为主流。
本文介绍一些重要的发展中的技术，未来这些技术会成为商品化的基石并走进低血糖或高血糖患者的生活，为他们的生活带来便利和质量的提升。
概述
非侵入性，无痛无感，低感染风险的血液葡萄糖检测技术一直是科学家们研究的重点。通常将它们分为两大类：微创（MI）和无创（NI）。MI技术是那些需要从体内提取某种形式的液体（例如泪液或组织液），通过酶促反应测量葡萄糖浓度的技术。 NI技术依靠某种形式的辐射，而无需接触任何体液。
葡萄糖检测技术按照物理原理可分为四个子类：光学，热，电和纳米技术方法。
广义上讲，光学技术包括，为在光谱的红外和可见光波段中工作而开发的所有技术，因为它们在穿过生物介质时会利用光的反射，吸收和散射特性。
热方法通过检测与葡萄糖分子适当的代谢热产生相关的生理指标来监测葡萄糖，因此，它们在远红外波段起作用。
电方法利用少量的电磁辐射，电流和超声波，利用低频处葡萄糖的介电特性。
最后，新兴的纳米技术也在崭露头角。
表面等离子共振（Surface Plasmon Resonance， SPR）
表面等离子共振的原理是，通过辐射到高导电性和化学惰性金属薄层（比如金）上的电磁场激发集体相干电荷密度波（称为表面等离子极化（surface plasmon polaritons， SPPs））。该现象可观测的结果是，产生一个对周围介质的折射率变化（SPR共振峰）高度敏感的呈指数衰减的电场。最终的原理是，人们可以通过测量界面中折射率的细微变化以及共振频率的相应位移（称为SPR位移）导致的SPR反射强度曲线中的强度损失，来表征与传感介质中葡萄糖水平的变化。
常用的系统采用Kretschmann结构，该设计由激光源通过棱镜辐射具有横向磁偏振（也称为p偏振）的单色光束组成。在非共振条件下，光束在到达棱镜-金属界面时会被全反射，而不会与金属层上的自由电子发生共振，仅留下由垂直于表面的电子组件构成的渐逝场。但是，在特定的入射角（称为共振角R）下，入射光的动量等于自由电子的等离子体振荡所产生的电磁场的动量，从而导致自由电子和振荡渐逝场的耦合。通过这样的耦合，光子通过金属层被吸收，从而导致反射功率急剧下降。鉴于这种光子的吸收率与介质的折射率高度相关，所以在很大范围内，共振角表征了被测样品。
SPR技术在过去几年中有了长足的发展，但主要集中于临床样品的分析，而由于对低浓度葡萄糖的敏感性不足，因此无创检测葡萄糖的愿景暂时被遗忘了。现在新的研究旨在通过将对葡萄糖具有良好亲和力的不同蛋白质固定在金属层表面上，从而提高SPR的特异性。借助这种方式，当葡萄糖溶液与传感器表面接触时，蛋白质特异性地吸收葡萄糖分子，使界面的折射率与样品中葡萄糖的浓度成比例的变化。这样的特性使得其适合作为MI技术的基础。
使用SPR研究生物分子间的相互作用
荧光
荧光技术基于吸收不同能级的辐射后在特定波长下发出荧光的原理实现化学检测与分析。该技术利用了称为荧光团的特殊分子，该分子发出具有与待测分析物浓度成比例的特定特征的荧光。就葡萄糖而言，尽管某些荧光团可以直接与葡萄糖分子结合，但与低选择性，不可逆性，干扰和分析物耗竭有关的问题使得必须使用称为受体的中间分子，因为它们可以更有效地与葡萄糖结合。受体可以具有不同的类型和性质，包括酶，硼酸衍生物，葡萄糖结合蛋白（glucose binding proteins， GBPs）甚至工程合成材料，例如碳纳米管和量子点（QD）。
在几种现有技术中，基于竞争性结合分析的荧光共振能量转移（FRET）受到了广泛关注，因为它利用了两个光敏分子之间的能量转移，即供体（荧光团）和受体。原则上，当葡萄糖与受体分子结合时，受体与供体的连接被破坏，导致电子共享减少和荧光增强。但是，在没有葡萄糖的情况下，供体和受体之间的电子转移增加，导致荧光减弱。于是，人们可以通过强度或衰减时间来实现对荧光的监测。因为荧光寿命是每种分析物所特有的，即使它们都以完全相同的波长发光，也可以区分不同的物质。
同时荧光技术也适用于基于透皮传感的葡萄糖监测设备，包括接触式的晶状体和未连接的换能器插入组织（皮下植入物）。
荧光显色技术
光学极化/光学偏振法（Optical Polarimetry）
光学偏振法利用了“手性分子”的概念，即可以旋转偏振光平面的分子。葡萄糖是一种手性分子，因此，它可以使光束的偏振平面沿顺时针方向旋转一个角度。旋转量与分析物的浓度，光程长度，温度和激光束的波长成正比，通常在NIR的上部区域和可见光的下部区域之间（约为780~400 nm）。
不凑巧的是，由于诸如生理水平葡萄糖的最小旋光度，存在的其他活性分子以及在皮肤和组织中的大量光散射，使得在皮肤中使用光学偏振法是不可行的。然而，由于眼球优异的光学性能，可以将其用于眼前房的房水处。这种方案在光到达眼睛之前使其发生偏振，然后分析反射光以确定其旋转角度和强度。如果可以解决诸如对温度和运动的敏感性等问题，这种技术就有可能检测少量的葡萄糖，成为一种有效的无创检测方案。
偏振的微晶体
光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography， OCT）
OCT是一种基于具有相干辐射的低相干涉测量原理的成像技术，它能够以微米级的分辨率检测生物组织的光学特性变化。尽管OCT最初是为眼睛的层析成像而开发，但如今它可以以可接受的准确度和特异性测量通过皮肤的葡萄糖浓度。该技术主要采用相干光辐射皮肤，该相干光的波长在800到1300nm之间。然后将生成的反射的散射辐射与参照光相结合，以产生可以由光电探测器监测到的干涉信号。因此，如果葡萄糖浓度增加，它将增加折射率并减小散射系数，从而导致介质和参照物之间的折射率降低不匹配，这种不匹配的程度与葡萄糖浓度成正比。
近红外光谱（Near-Infrared Spectroscopy）
由于分子的振动和分子内部键的旋转，近红外光谱（NIRS）技术依赖于780 nm至2500 nm范围内波长的吸收和散射。它使用三种基本的测量模式：透射率，反射率（包括漫反射率）和干涉。不管是哪一种都依赖于相同的核心技术，即色散光谱仪。
在透射模式下，光源将多色光照射到样品上，另一侧的衍射光栅将透射的辐射分成各自的组成波长，然后分别被检测器和计算机检测和分析。在反射模式中，衍射光栅和检测器位于光源的同一侧，以检测镜面反射，即从样品以一定角度反射。同样，干涉模式也可以感应到样品反射的光，但是它在入射光束和反射光束之间使用了挡光板，将检测器的视野与照明区域分开。所有模式都适用于测量样品中的吸收/透射率和散射，而采用其中一种模式的选择仅取决于介质的类型。
尽管与其他区域（例如中红外MIR）相比，在NIR波段中葡萄糖没有呈现出很强的吸收，但水也不会吸收很多NIR辐射。其结果是多达95％的光可以穿过角质层和表皮到达血液浓度较高的区域，而不受皮肤色素沉着的影响。
中红外光谱（Mid-Infrared Spectroscopy）
中红外光谱（MIRS），也称为指纹光谱，是一种振动光谱技术。它依赖于NIR光谱的相同系统结构和吸收原理，但用于中红外区域，大约在120 THz（2.5μm）和30 THz（10μm）之间。由于更长的波长，组织中MIR辐射的散射较少，从而导致更高的吸收率和光谱*特中**定的清晰吸收线，尤其是在8-10μm之间。此特征意味着分子在MIR区域具有独特的光谱，使其成为分子鉴定的理想选择。
令人感到遗憾的是，该区域的水对辐射的吸收率很高，无法使MIR信号穿透组织（大约100μm）并有效作用超过几微米距离。因此必须使用强大的MIR发射源，例如量子级联激光器，并使用互补技术，例如光声光谱法，以提高对葡萄糖检测的敏感性。
拉曼光谱（Raman Spectroscopy）
拉曼散射根据拉曼效应确定单色光的散射程度。当单波长光击中目标时，它会产生向各个方向传播的散射光。这种辐射的大部分（称为弹性散射或瑞利散射）具有与入射光相同的波长，而其余的只是少量具有不同波长的散射辐射，称为“非弹性散射”或“拉曼散射”。这样的波长差就是拉曼位移，它代表了所研究分子的初始和最终振动状态之间的差异。
拉曼光谱法依赖于分子内的旋转和振动状态，可用于检测特定的吸收带并量化相应的分子量，这意味着拉曼光谱中的吸收峰位置显示了每个*能官**团中分子的的振动模式。这表明不管入射光的波长如何，拉曼位移都相同。
研究人员正在用拉曼光谱设备研究表面结构
在检测葡萄糖的目标下，最具代表性的振动模式是那些与C-H拉伸带（stretching band）相关联的振动模式，大约在2900cm^-1左右，而C-O和C-C拉伸带则在800至1300cm^-1之间。拉曼光谱仪的基本配置由一个透镜组成，该透镜捕获部分散射辐射并将其引导至滤光片，以仅让拉曼散射光被检测器检测到。
由于在MIR波段的深度穿透能力较差，尽管存在较宽的光谱特征，导致被检测信号的光谱发生干扰和变化，但大多数使用拉曼光谱法检测葡萄糖的研究都是在NIR波段的低频端进行的。
远红外光谱（Far-Infrared Spectroscopy）
FIR通常称为太赫兹（THz）光谱，基于吸收原理，因为弱键和重原子键之间存在特定的振动和旋转跃迁，大约在0.3 THz（1000 m）和30 THz（10 m）。FIR光谱通常称为太赫兹（THz）光谱，基于吸收原理，因为弱键和重原子键之间存在特定的振动和旋转跃迁，大约在0.3 THz（1000μm）之间和30 THz（10μm）。该技术仍处于非侵入式葡萄糖检测领域的起步阶段，因为水对太赫兹发射源的吸收较强和发射源功率较低，暂时无法实现。
小结
目前总共介绍了八种非侵入式葡萄糖动态连续监测技术，还余下十种，因篇幅所限，分为上下两节。剩下的十种将在下半部分向大家呈现。
引用
Villena Gonzales W, Mobashsher AT, Abbosh A. The Progress of Glucose Monitoring-A Review of Invasive to Minimally and Non-Invasive Techniques, Devices and Sensors. Sensors (Basel). 2019;19(4):800. Published 2019 Feb 15. doi:10.3390/s19040800
Rodbard D. Continuous Glucose Monitoring: A Review of Recent Studies Demonstrating Improved Glycemic Outcomes. Diabetes Technol Ther. 2017;19(S3):S25-S37. doi:10.1089/dia.2017.0035