2021年1月29-30日，首届中国血液学科发展大会以线上形式召开，会议邀请了血液学及其相关领域专家和同仁，共同探讨中国血液学发展大计。会上，北京协和医院韩冰教授以阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的克隆异常为主题对相关热点问题进行了解答。医脉通将报告主要内容整理如下。
韩冰 教授
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北京协和医院血液内科主任医生、教授、博士生导师
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中华医学会血液学分会红细胞疾病组副组长
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中华医学会老年医学会血液学分会第一届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主委
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中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长
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中国整合医学学会血细胞减少学组/罕见病学组副主委
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中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主委
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中华医学会老年血液分会常委
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全国慢性病防治分会第一届常务理事
PNH是一种由获得性造血干细胞基因突变引起的极罕见疾病，全球发病率仅为1.3/百万人。但它也是一种慢性破坏性、威胁生命的疾病，即使有最佳支持治疗，5年死亡率依旧达到35%。PNH以血管内溶血、血栓及骨髓衰竭为特征。近期，因对罕见病研发投入的加大，以及PNH领域新药的出现，临床对其关注度上升，由此也衍生出诸多热点问题，韩冰教授便总结了这些热点问题并进行了解答。
PIGA基因突变如何使PNH突变克隆获得增殖优势，而又不具备癌性？
PNH常见PIGA突变，是克隆性疾病，而在再生障碍性贫血（AA）中，PIGA突变的发生率为69%，因此有人认为PNH是一种特殊类型的AA。而且目前临床上还存在这样一种现象，大多数PNH不发展为AML，转化率不到2%，但无PNH克隆的AA，其AML转化率可达15%。对此，韩冰教授表示，PNH的克隆造血与AA的其他克隆不同，它可在选择压力下扩增，PIGA突变可能有特殊的选择机制，功能独特。在AA患者中，BCOR、ASXL1和DNMT3A克隆较为常见，且在免疫*制剂抑**治疗后依然存在，在其他二次突变的打击下，15%的患者进展为AML。而在PNH中，大部分造血被PIGA突变克隆所替代，而且单个PIGA突变克隆可支持长时间造血，其他突变克隆则无法做到，因此进展为AML的可能性很小。
为进一步明确上述问题，韩冰教授团队通过高通量测序探究了PNH的克隆异常情况（该研究结果尚未发布），研究发现，除PIGA突变外，PNH患者也存在其他髓系肿瘤相关基因突变（见下图），而且与增殖相关的基因突变率极高，与克隆演变相关的基因突变率较低。
将PNH和AA最常见的髓系肿瘤相关基因的突变率对比发现（见下图），PNH中常见的MAP3K4、CSMD1、PEG3、FANCD2等跟增殖相关的突变在AA中并不常见，在AA中常见的跟克隆演变相关的ASXL1、DNMT3A等基因突变在PNH中较少发生。PNH与骨髓增生异常综合症（MDS）相比，这种差异更加明显（见下图），两者在基因突变方面几乎没有重叠。
另外，随着PNH克隆的增大，AA发生克隆演变的几率会随之降低，也就是说AA中预后不良相关基因的突变率会随之降低，韩冰教授表示，这也是临床上大PNH克隆患者不容易出现克隆演变的主要原因。此外，她也表示，CD59-细胞发生增殖相关突变的概率明显高于CD59+细胞。这些新发的、具有扩增优势的突变可能是PNH克隆扩增优势而不具癌性的成因。
PNH为何易患血栓？
韩冰教授表示，除了克隆异常外，血栓也是临床热点问题，她认为PNH的易栓状态被低估了。韩冰教授团队在2012年对本院76例PNH患者进行分析发现，18.4%的患者出现血栓栓塞表现，其中一半为腹部静脉血栓。另外，他们还将中国血栓栓塞情况与其他亚洲国家、欧美国家进行了对比（见下图）。同时根据中国PNH患者登记研究中北京协和医院中心的登记情况，韩冰教授表示，血栓的发病数为7.5/100人/年，其中腹部静脉血栓最为常见。
此外，韩冰教授们还发现，较大的PNH克隆和rs495828/rs2519093多态性是PNH血栓形成的独立危险因素，并在2019年，结合这些危险因素又研发出了PNH血栓预测模型。韩冰教授团队通过二代测序发现（研究尚未发布），有无血栓患者的基因突变存在较大差异（见下图），而且有SRRD突变的患者更易发生腹腔静脉血栓事件，EGR4突变的患者更易发生心脏血栓事件，而较小PNH克隆仍出现血栓的患者，有更高比例的血栓相关基因突变。
新药问世，PNH将迎来更多曙光
在治疗方面，韩冰教授指出，目前除输血外，经典治疗疗效有限，国内2/3的患者正在接受激素治疗。但由于激素的副作用，她并不太支持临床较多使用激素。同时，她也表示，我国PNH患者补体研究发现，患者出现C5突变的几率低于日本国家，C3多态性在我国患者中的发生率也明显低于欧美国家，这些条件均有利于补体*制剂抑**在我国的应用。
Eculizumab是人源化的单克隆抗体，与人C5补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为C5a和C5b，从而不形成膜攻击复合物。2007年获得美国FDA批准用于PNH治疗，从此改善了PNH患者的生活质量，延长了生存，逐渐替代了骨髓移植在经典型PNH中的地位，eculizumab在美国上市后，美国的移植比例大幅度下降。而且在移植前使用eculizumab，可以降低移植物抗宿主病（GVHD）发生率、后期溶血的复发风险。再者，eculizumab不通过胎盘，在妊娠期使用也安全有效。同时，韩冰教授也指出，在eculizumab时代，难治性AA/PNH、对eculizumab反应不佳的严重经典型PNH及具有典型溶血相关表现又无法获得eculizumab的患者可以选择移植。此外，还有一些新药也正在研究中，如二代C5*制剂抑**、C3*制剂抑**、Factor D/B*制剂抑**等。未来PNH患者将会有更多的治疗机会。
最后，韩冰教授总结道，虽然PNH是罕见的血液系统疾病，但PIGA突变克隆可支撑其造血，减少其向MDS/AML转化。血栓是PNH重要的并发症，但发病机制有待进一步阐明。虽然上帝为PNH患者关上了门，但也打开了PIGA突变这一扇窗，目前新药的问世，使这个窗更宽敞、明亮，给患者带来更长、更好生存的希望。
