文丨壹贰叁

编辑丨壹贰叁

前言：

哮喘在儿科人群中的患病率很高。2016年，美国9.6%的儿童（5-11岁）和10.5%的青少年（12-17岁）患有哮喘。在婴幼儿（0–4岁）中，患病率为3.8%。

患有哮喘的儿童需要长期治疗。哮喘治疗的目标是保持良好的症状控制、正常的活动水平和降低恶化风险，从而导致可预防的紧急就诊或住院。应使用最低有效剂量的治疗来减少或预防不良反应，以防止固定气流限制，尤其是对儿童而言，以防止肺部生长减少。

尽管药物治疗是哮喘管理的支柱，但非药物干预措施，如肺部康复、呼吸练习、避免过敏诱因和咨询青少年不要吸烟，也可以发挥不可或缺的作用。因此，每个患者的哮喘管理计划中都应包括药理学和适当的非药理学方法。

在治疗哮喘等慢性疾病时，最大限度地减少药物的不良影响是一个重要目标，尤其是在长期治疗可能影响其身体、社会和心理发展的儿童中。预防干扰日常活动的急性症状和干扰身体、心理和社会发展的慢性影响是患者及其父母/照顾者的重要治疗目标。

然而，其中几个目标可能是相互矛盾的（例如，更好的控制需要更高剂量的药物，这可能会增加不良反应的类型和数量）。此

外，除了个人目标外，还需要考虑患者的特征和偏好（如年龄、身体状况、心理社会问题和吸入器技术）及其父母/照顾者（如健康素养），以实现对任何医疗方案的最佳一致遵守。

由于哮喘的管理是一个周期性的过程，包括评估、治疗调整和评估治疗反应[引用2]，因此维持不良反应最少的长期治疗可能具有挑战性。

在这篇综述中，我们讨论了在儿科人群中实现最佳哮喘控制的递增和递减治疗方法的治疗选择，这些治疗的潜在障碍，以及克服这些障碍的合理方法。

一、方法

我们进行了多个有针对性的PubMed搜索，以确定有关儿童哮喘管理各个方面的相关文章，重点关注过去5年的结果。我们的目标是通过搜索获取有关“儿童/青少年/儿科人群和哮喘”的相关文章。

除了从这些搜索中发现的文章外，我们还回顾了这些文章中引用的相关参考文献；儿童哮喘管理的现行指南，最著名的是全球哮喘倡议（GINA）2018年报告；以及我们个人档案中的文章。选择纳入本综述的文章是基于作者的共识。

在回顾文献的同时，我们将哮喘定义为可变呼气气流限制，以及喘息、胸闷、气短和咳嗽等呼吸道症状的病史，这些症状随时间和强度的变化而变化。

在大多数纳入的文章中，哮喘的严重程度是根据控制症状和恶化所需的治疗水平进行评估的，与GINA 2018报告一样，根据患者接受的治疗，哮喘被视为轻度、中度或重度哮喘。

二、结果

1.儿童和青少年的治疗需要独特的考虑

患有哮喘的儿童和青少年由于过度的生理工作而增加了营养需求，缺乏营养可能会延迟生长、青春期和生物系统的成熟。生长迟缓也可能部分归因于吸入皮质类固醇（ICSs）的治疗，尽管有证据支持和反对这一概念。

一些证据表明，儿童哮喘患者经常使用ICS会对生长产生负面影响；然而，在其他研究中，ICS的使用不会影响哮喘儿童的生长速度和/或成年身高。

大剂量ICSs具有抑制成人和儿童下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的潜力。在患有哮喘的成年人中，ICS的使用降低了骨密度，增加了白内障和青光眼的风险，或两者兼而有之。随着ICS剂量的增加、长期使用和女性，皮肤变薄和瘀伤的风险增加。

此外，在一些研究中，延长ICS治疗，即使是低剂量或中等剂量，也会影响儿童的生长轨迹。

对25项试验（8471名儿童）进行系统综述和荟萃分析的作者得出结论，与安慰剂或非甾体类药物相比，在轻度至中度持续性哮喘儿童的治疗1年中，经常使用低剂量或中等剂量的ICS可使线性生长速度（基于对5717名儿童的14项试验）和身高（基于对3275名儿童的15项试验）显著平均降低0.48厘米/年。

最大生长抑制发生在治疗的第一年，在一年的治疗期内，当六种药物与安慰剂或非甾体类药物进行比较时，观察到线性生长速度的平均下降有显著差异（p < 0.001）。

具体而言，使用氯氟碳化合物（CFC）-倍氯米松400进行治疗 μg/天（3项试验，包括439名参与者；平均差异：−0.91 cm/年，95%置信区间[CI]：−1.26至−0.55），通过干粉吸入器的布地奈德（DPI[3项试验[引用16-18]，包括2790名参与者。

均数差异：−0.59 cm/年；95%置信区间：−0.73至−0.45]），和丙酸氟替卡松100-200μg/天（5项试验，包括1405名参与者；平均差异：-0.39 cm/年，95%置信区间：-0.63至-0.15）导致1年治疗期间平均线性生长速度显著降低。

与使用低剂量ICS相比，在1年内使用高剂量ICS会导致生长速度的剂量依赖性降低[引用8]。

相反，对23项研究的系统综述和对16项随机对照试验（RCT）的荟萃分析结果表明，在哮喘儿童中使用ICS超过1年对年生长速度没有重大影响，与非ICS使用者相比，导致成人最终身高降低约1厘米（0.7%）。

除了潜在的发育迟缓外，患有哮喘的儿童和青少年是一个特别脆弱的群体，除了自我管理指导外，他们可能还需要生活方式咨询。他们更有可能因为疾病、治疗或心理问题而缺课并表现不佳。

与健康对照组相比，患有哮喘的青少年感到孤独、不快乐或抑郁并出现心身症状的人数要多得多。此外，患有哮喘的青少年可能比没有哮喘的青少年更沉迷于冒险行为（如吸烟、饮酒）。

年幼哮喘儿童特有的其他因素包括难以沟通症状和理解如何以及何时使用吸入器，以及在父母/护理人员没有监测的情况下缺乏依从性。此外，除了父母或主要照顾者之外，日托人员、教师和护士在照顾年幼的哮喘儿童方面往往发挥着独特的作用。

因此，失控或控制不力的哮喘可能会影响生长，限制身体活动，增加出勤率和旷课率，限制社会化，并导致心理/身心问题。这些挑战，以及糟糕的遵守和冒险行为，往往会导致一个恶性循环。

图1。青少年哮喘管理策略

根据需要适当改变治疗的良好控制应该可以避免这种负面循环。因此，需要一种多学科和量身定制的方法来管理儿童和青少年的哮喘（图1）。

2.儿童需要逐步或逐步治疗方法

儿童哮喘治疗可能需要在短时间内每天加强，或根据患者对控制药物和缓解药物的反应持续加强。在采取行动之前，应注意确保可改变的患者因素（如伴随疾病、难以使用吸入器、吸入器技术不当、家庭或学校的环境因素以及缺乏依从性）不会导致失控。

年龄也可能影响一些患者因素：父母/照顾者的参与程度可能会影响年幼儿童的依从性，而青少年由于冒险行为，对治疗的依从性可能较低。

加快步伐的原因可能是多方面的。暴露于过敏原、刺激物和呼吸道感染等恶化诱因在儿童时期很常见。儿童和青少年通常非常活跃。而且，如前所述，青少年时期的冒险行为，尤其是吸烟，可能会导致哮喘失控。

医生必须仔细判断病情恶化是否代表慢性哮喘控制的真正丧失。如果事件是单一的，并且在治疗后得到解决，则可能不表明药物发生了变化。慢性哮喘控制的真正丧失需要加强维持治疗。

失去控制的多重诱因可能会使降压治疗变得困难。此外，儿童和青少年可能不会在足够长的时间内病情稳定而不恶化，从而有机会下台。尽管如此，只要有可能，停止治疗对于最大限度地减少不良影响和成本至关重要。

综合哮喘严重程度指数（CASI）是一种经过验证的工具，通过考虑损伤、风险和维持控制所需的药物量来量化哮喘严重程度。根据过去2周的日间症状和沙丁胺醇使用情况、过去2周夜间症状和沙丁胺醇使用、肺功能测量、对照治疗和病情加重，CASI评分最高为20分。

由于包括肺功能、对照治疗和急性加重，CASI是一种很好的复合仪器，即使在治疗良好的人群中也可以测量哮喘的严重程度，并可作为哮喘逐步管理的指南。

3.儿童和青少年哮喘治疗方案

ICSs仍然是持续性儿童哮喘的推荐治疗方法。总体而言，ICS的使用可能对增长产生的短期小影响可以被认为相对较小；效果不是长期的，使用ICS的风险大于其益处。

在症状在ICS上没有得到很好控制的哮喘儿童中，加强治疗方法包括增加ICSs的剂量或随后添加药物。

如白三烯受体拮抗剂（LTRA）、长效β-2-激动剂（LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA；即噻托溴铵，抗白细胞介素5（IL-5）抗体和贝那利单抗和抗免疫球蛋白e（IgE）抗体。

然而，在使用前应考虑每种治疗方案的益处和风险。如前所述，延长ICS治疗，即使是低剂量或中等剂量，也可能影响儿童的生长轨迹。同时，关于在儿童中使用LAMA或抗IgE抗体作为潜在的附加疗法的证据正在增加。

同样值得注意的是，正如对接受低剂量ICSs的未控制哮喘儿童使用ICS、LABA或LTRA进行的升压治疗的随机对照试验所证明的那样，对每种升压治疗的反应可能不同。因此，应定期监测儿童哮喘治疗，并根据反应进行适当调整。

4.递增和递减指南建议

哮喘管理指南是可用的，GINA 2018报告和国家心肺血液研究所/国家哮喘教育和预防计划指南都建议对儿童和成人哮喘的管理进行逐步治疗。然而，只有2018年发表的GINA报告是最新的。

上一份NHLBI/NAEPP指南发表于2007年，因此不包括自那时以来批准的药物。GINA 2018建议明确适用于成年人（≥18岁），有各种治疗选择（图2）。

相反，对照药物的治疗选择在儿童中是有限的，尤其是对于<12岁的儿童，第2-5步。我们在此详细描述了针对6-17岁儿童和青少年的GINA 2018步骤以及支持证据（表1）。

5.支持儿童强化治疗的证据

一项涉及成人和青少年哮喘的六项试验的系统综述结果显示，与安慰剂相比，LTRA单药治疗改善了哮喘控制，具有相似的安全性。此外，当用作ICSs的附加药物时，LTRA显著增加了1秒内的用力呼气量（FEV1），但对预测的FEV1%或哮喘恶化没有显著影响。

图2:GINA逐步治疗哮喘

在另一项对56项（19项儿科）研究的系统综述中，涉及10 005名成人和3333名儿童，ICSs作为成人和儿童持续性哮喘的单一疗法的疗效优于LTRA，尤其是在中度气道阻塞的儿童中，安全性具有可比性。

此外，对559名患有轻度至中度哮喘的儿童和青少年进行的四项试验的系统综述结果表明，与相同剂量或增加剂量的ICSs相比，LTRA+ICS并没有减少抢救性口服皮质类固醇（OCS）或住院的需要。

表1

这些发现，加上儿科人群中缺乏可用的数据（例如，缺乏学龄前儿童的数据，不同试验的设计和结果的可变性），不允许推荐LTRA作为低剂量ICSs的合理附加疗法。

LTRA具有每天口服一次或两次的优点。重要的是，与长期使用ICS不同，它们不会对生长或肾上腺轴产生不利影响。然而，LTRA与其他药物不良反应有关。

例如，孟鲁司特诱导的药物不良反应包括精神和神经系统疾病，如激动、焦虑、抑郁、睡眠障碍、幻觉、自杀念头和自杀倾向、震颤、头晕、嗜睡、神经病变和癫痫发作。

免疫系统受累可能导致丘格-斯特劳斯综合征。LTRA的使用也可能发生过敏反应和嗜酸性粒细胞浸润等超敏反应。

6.加强治疗的新替代方案

噻托溴铵在儿童和青少年中的临床试验结果表明，抗胆碱能药物可作为支气管扩张剂用于治疗哮喘。

噻托溴铵被美国食品药品监督管理局批准用于≥6岁患者的哮喘长期、每日一次的处方维持治疗（2017年2月），是GINA第4步和第5步针对≥12岁患者的推荐治疗方法。

值得注意的是，尽管噻托溴铵也适用于欧洲≥6岁的儿童（2018年3月），但这一扩大的适应症尚未纳入GINA建议。

除了在成人临床试验中产生的证据外，II/III期临床试验的结果还证明了噻托溴铵作为至少ICS±≥1控制器的附加品，在患有中重度哮喘的儿童（6-11岁）和青少年（12-17岁）中的有效性和安全性（表2）。

例如，在一项II期研究中（N=301），将噻托溴铵添加到中等剂量的ICSs中，无论是否有LTRA，尽管有ICS，但对有症状哮喘的儿童患者有效，并且其安全性和耐受性与安慰剂相当。

表2

结语

医生在治疗儿童和青少年哮喘时需要考虑多种因素。随着新型药物的批准，治疗选择也有所扩大。根据现有的指导方针，优化的治疗需要在该患者群体中包括递增和递减方法。

实施这样的方法将最大限度地提高收益并最大限度地减少相关的不良影响，同时努力实现患者的个人目标。在家庭和临床实践环境中对患者进行教育和监测哮喘控制对于成功改变慢性哮喘治疗至关重要。