人类的听力取决于耳蜗，这是内耳中一个蜗形结构。一种用于失能性听力损失患者的新型人工耳蜗将使用光束来刺激人工耳蜗神经。
有一种流行的误解，认为人工耳蜗可以恢复自然听力。事实上，这些工程奇迹为人们提供了一种新的 "电子听力"，他们必须学会如何使用。本文是一位耳鼻喉科的医生撰写的关于”人工耳蜗”最新的发展情况。
自然听力是由振动撞击内耳耳蜗内称为毛细胞的微小结构产生的。人工耳蜗绕过耳朵受损或功能失调的部分，使用电极直接刺激耳蜗神经，将信号传给大脑。当我的听障病人第一次打开他们的人工耳蜗时，他们经常报告说，声音听起来平淡无奇，像机器人一样，背景噪音模糊不清，淹没了声音。虽然用户可以与技术人员进行多次会谈，以 "调整 "他们的植入物设置，使声音更加悦耳和有帮助，但今天的技术所能达到的效果是有限的。
我做了二十多年的耳鼻喉科医生。我的病人告诉我，他们想要更自然的声音，更多的音乐享受，最重要的是，更好地理解语言，特别是在有背景噪音的环境中，即所谓的鸡尾酒会问题。15年来，我在德国哥廷根大学的团队一直与德国的弗莱堡大学和其他大学的同事合作，以一种惊人的反直觉方式重塑人工耳蜗：使用光。
我们认识到，今天的人工耳蜗遇到了工程学和人类生理学的严格限制。因此，我们正在开发一种新的人工耳蜗，使用光发射器和对光有反应的基因改变的细胞。通过使用精确的光束而不是电流来刺激耳蜗神经，我们期望我们的光学耳蜗能够更好地复制声音的全部光谱性质，并更好地模仿自然听力。我们的目标是在2026年开始临床试验，如果一切顺利，我们可以在下个十年初获得监管部门对我们设备的批准。然后，全世界的人都可以开始听到光。
模拟人类耳朵解剖的三维显微图像显示，光学植入物在正常耳蜗的复杂结构中扭曲，其中包含毛细胞；在耳聋中，这些细胞会丢失或受损。毛细胞[浅蓝色螺旋]连接到耳蜗神经细胞[蓝色丝状物和点]。在中间和右边的图像中，模拟人类耳蜗的骨质外壳围绕着这种微妙的排列。
人工耳蜗如何工作
根据世界卫生组织的数据，全世界约有4.66亿人患有致残性听力损失，这些听力损失的患者需要干预。听力损失主要是由疾病、噪音或年龄造成的耳蜗损伤导致的，迄今为止，还没有治愈方法。通过助听器可以部分恢复听力，助听器主要是向耳蜗剩余的感觉毛细胞提供声音的放大版本。如上所述，人工耳蜗跳过功能失调或丧失的毛细胞，直接刺激耳蜗或听觉神经，使严重听力障碍者受益更多。
在2030年代，全世界的人都可以开始听到光明。
今天的人工耳蜗是迄今为止最成功的神经假体。第一台设备在20世纪80年代被美国食品和药物管理局批准，到2019年全球已有近73. 7万台设备被植入到众多患者的耳朵里。然而，它们对耳蜗中可用于声音编码的神经元的利用是有限的。要了解原因，你首先需要了解自然听觉的工作原理。
在一个正常的人耳中，声波沿着耳道被导入，使耳鼓运动起来，进而振动中耳的微小骨头。这些骨头将振动传递到内耳的耳蜗，这是一个蜗牛形状的结构，大约有豌豆那么大。在充满液体的耳蜗内，有一层膜对声音振动作出反应，这些波纹会移动从该膜表面伸出的感觉毛细胞束。这些运动触发毛细胞释放神经递质，导致耳蜗神经元中出现电信号。所有这些电信号对声音进行编码，信号沿神经上行至大脑。不管它们编码的是哪种声音频率，耳蜗神经元通过其电信号的速率和时间来表示声音强度。刺激率可以达到几百赫兹，计时可以达到亚毫秒的精度。
耳蜗不同部位的毛细胞对不同频率的声音作出反应，位于螺旋形耳蜗底部的毛细胞能检测到高达约20千赫兹的高音调声音，而位于螺旋形顶部的毛细胞能检测到低至约20赫兹的低音调声音。耳蜗的这种频率图在神经元的层面上也可以得到，可以把它看作是一个螺旋形的接收器阵列。人工耳蜗利用这种结构，刺激耳蜗底部的神经元，创造出高音调的感觉，其他的声音以此类推。
今天的商用人工耳蜗有一个戴在头上的麦克风、处理器和发射器，以及一个植入的接收器和电极。它通常有12到24个电极，被插入耳蜗，直接刺激不同点的神经。但耳蜗内的盐水是导电的，所以每个电极的电流都会扩散开来，导致整个耳蜗的频率图上的神经元被广泛激活。因为电刺激的频率选择性是有限的，所以人工听力的质量也是有限的。听力的自然过程，即毛细胞触发耳蜗神经上的精确点，可以认为是用手指弹钢琴；人工耳蜗更相当于用人的拳头弹奏。更糟糕的是，这种大面积的刺激重叠限制了我们刺激听觉神经的方式，因为它迫使我们一次只能激活一个电极。
在正常的听力中，声波沿着耳道传播，振动耳鼓和中耳的小骨头。这些振动然后到达螺旋形的耳蜗，并移动成束的感觉毛细胞。当毛细胞作出反应时，会触发一个神经信号，沿着耳蜗神经上行至大脑。螺旋底部的毛细胞对高音调的声音有反应；顶端的毛细胞对低音调的声音有反应。
在电子耳蜗中，一个麦克风、处理器和发射器被戴在耳后。处理器将声音的频率模式转化为粗略的刺激模式，传输到植入的接收器，然后传输到螺旋状穿过耳蜗的电极阵列。数量有限的电极（此处显示为12个）直接刺激耳蜗神经的细胞。但每个电脉冲都会扩散并刺激非目标的神经细胞，从而导致声音变得更模糊。
在未来的光学人工耳蜗中，外部硬件可以保持不变，但处理器可以将声音分解成更窄的频段，并传输更复杂的刺激模式。光源是一个灵活的微型LED阵列或光纤，将螺旋式穿过耳蜗，植入物可以有更多的刺激点，因为光比电流更容易限制在空间内。使用者将接受基因治疗，使耳蜗神经的细胞对光有反应，这将触发精确的信号，并通过神经传到大脑。
光遗传学如何工作
关于更好的方法的想法要追溯到2005年，当时我开始听说一种在神经科学领域被称为光遗传学的新技术。德国研究人员是第一批在海藻中发现光敏蛋白的人，这些蛋白可以调节细胞膜上的离子流。然后，其他研究小组开始试验将编码这种蛋白质的基因，用一种无害的病毒载体插入神经元中。结果是，用光照耀这些经过基因改变的神经元可以触发它们打开电压门控制离子通道，从而发射或激活，使研究人员能够直接控制活体动物的大脑和行为。从那时起，光遗传学已经成为神经科学研究中的一个重要工具，而临床医生也正在尝试医学应用，包括视力恢复和心脏起搏。
长期以来，我一直对声音如何被编码以及这种编码在听力障碍中如何出错非常感兴趣。我想到，用光而不是电来刺激耳蜗神经可以提供更精确的控制，因为即使在耳蜗的盐水环境中，光也可以被紧密地聚焦。
我们提出的是一种新型的植入式医疗设备，它将与一种新型的基因疗法相搭配。
如果我们使用光遗传学使耳蜗神经细胞对光敏感，那么我们就可以用低能量的光束精确地击中这些目标，产生比电植入更精细的听觉感受。理论上，我们可以在整个耳蜗内设置五倍以上的目标，可能多达64或128个。声音刺激可以通过电子方式被分割成更多的离散频段，给用户带来更丰富的声音体验。美国西北大学的克劳斯·彼得·里希特（Claus-Peter Richter）早些时候就提出了这一总体想法，他建议用高能红外光直接刺激听觉神经，尽管这一概念并没有得到其他实验室的证实。
我们的想法是令人振奋的，但我和我的合作者看到了一系列的挑战。我们提出的是一种新型的植入式医疗设备，它将与一种新型的基因疗法相搭配，两者都必须满足最高的安全标准。我们需要确定在光遗传学系统中使用的最佳光源，以及如何将其传输到耳蜗的适当位置。我们必须找到在耳蜗神经细胞中使用的正确的光敏蛋白，并且我们必须弄清楚如何最好地将编码这些蛋白的基因传送到耳蜗的正确部位。
但这些年来，我们已经取得了巨大的进展。2015年，欧洲研究理事会在资助我们的 "OptoHear "项目时向我们投了信任票，2019年，我们分拆了一家名为OptoGenTech的公司，致力于实现我们设备的商业化。
我们在小鼠身上进行的早期概念验证实验探索了在我们的任务中发挥作用的生物学和技术。寻找合适的光敏蛋白，或称通道荷尔蒙蛋白，当然这是一个漫长的过程。许多早期的光遗传学研究都使用了Channelrhodopsin-2（ChR2），它能对蓝光做出反应并打开一个离子通道。我们在小鼠的概念验证实验中使用了它，证明听觉通路的光遗传学刺激比电刺激提供了更好的频率选择性。
在继续寻找最适合我们目的的通道色素的过程中，我们尝试了一种ChR2变体，称为钙转运通道色素（CatCh），它来自世界光遗传学先驱之一恩斯特·班贝格的马克斯普朗克生物物理研究所实验室。我们使用一种无害的病毒作为载体，将钙转运通道色素（CatCh）传递给蒙古沙鼠的耳蜗神经元。我们接下来训练沙鼠对听觉刺激作出反应，教它们在听到音调时避开某个区域。然后，我们通过应用一种杀死毛细胞的药物使沙鼠失聪，并插入一个微小的光学耳蜗以刺激光敏感的耳蜗神经元。聋哑动物对这种光刺激的反应就像它们对听觉刺激的反应一样。
光学人工耳蜗将使人们能够在繁忙的会议中挑出声音，并欣赏他们最喜欢的歌曲的奇妙之处。
然而，CatCh的使用有两个问题。首先，它需要蓝光，这与光毒性有关。当光特别是高能量的蓝光，直接照射在通常处于身体内部黑暗的细胞上时，这些细胞会被损坏并最终死亡。钙转运通道色素（CatCh）的另一个问题是，它的重置速度很慢。在体温下，一旦CatCh被光激活，它需要大约十几毫秒来关闭通道并为下一次激活做好准备。这种缓慢的生物动力学不支持编码声音所需的神经元激活的精确时间，这可能需要每秒超过一百个尖峰。许多人说，通道荧光素的动力学使我们的探索变得不可能，即使我们获得了光谱分辨率，我们也会失去时间分辨率。但我们把这些怀疑当作一个强大的动力，去寻找更快的通道多巴胺，以及那些对红光有反应的通道多巴胺。
当光遗传学的领导者，麻省理工学院的爱德华·博伊登（Edward Boyden）发现了一种作用更快的通道荷尔蒙蛋白，他的团队称之为Chronos蛋白，我们感到非常兴奋。尽管它仍然需要蓝光来激活，但Chronos蛋白是迄今为止最快的通道荷尔蒙蛋白，在室温下需要大约3.6毫秒的时间来关闭。更妙的是，我们发现它在较高的体温下也能在大约1毫秒内关闭。然而，要让Chronos蛋白在耳蜗中工作需要一些额外的技巧。我们不得不使用强大的病毒载体和某些基因序列来改善Chronos蛋白对耳蜗神经元细胞膜的传递。
有了这些技巧，单个神经元和神经群体都对高达约250赫兹的较高频率的光学刺激做出了强有力的反应，并具有良好的时间精度。因此，Chronos蛋白使我们能够引起接近自然的神经发射率，这表明我们可以同时拥有频率和时间分辨率。但我们仍然需要找到一种能在较长波长的光线下工作的超快通道荷尔蒙蛋白。
我们与班贝格合作，迎接这一挑战。合作的目标是Chrimson，一种由爱德华·博伊登（Edward Boyden）首次描述的通道性荷尔蒙蛋白，它受橙色光的刺激最好。我们对Chrimson的工程实验的第一个结果是快速Chrimson（f-Chrimson）和非常快速Chrimson（vf-Chrimson）。我们高兴地发现，f-Chrimson能使耳蜗神经元对红光作出可靠的反应，其刺激率可达约200赫兹。Vf-Chrimson甚至更快，但在细胞中的表达不如f-Chrimson；到目前为止，vf-Chrimson在对耳蜗神经元进行高频刺激时没有显示出比f-Chrimson可衡量的优势。
这个灵活的微型LED阵列由德国弗莱堡大学制造，被包裹在一个直径为1毫米的玻璃棒上。该阵列在其144个二极管关闭时显示[左]，在1毫安培下工作时显示[右]。
我们也一直在探索我们对将触发光遗传细胞的植入光源的选择。植入物必须足够小，以适应耳蜗的有限空间，有足够的硬度，以便手术插入，但又有足够的灵活性，可以轻轻地跟随耳蜗的弧度。它的外壳必须具有生物相容性、透明性，并且足够坚固，可以使用几十年。我的合作者和我当时在弗莱堡大学，通过开发第一个用于光学耳蜗的微型发光二极管（micro-LEDs）已经开始工作。
我们发现微型LED很有用，因为它们是一种非常成熟的商业技术，具有良好的功率效率。我们用微型制造的薄膜微型LED进行了一些实验，证明我们可以在我们的目标频率范围内对耳蜗神经进行光遗传刺激。但是微型LED也有缺点。首先，很难在植入的微型LED周围建立一个灵活、透明和持久的密封圈。另外，效率最高的微型LED会发出蓝光，这让我们回到了光毒性的问题。这就是为什么我们也在寻找另一条前进的道路。
替代方法不是将半导体发射器本身送入耳蜗，而是将光源，如激光二极管，放在一个密封的钛合金外壳中，这两者距离较远。然后，光纤将光带入耳蜗，并将其带到对光敏感的神经元中。光学纤维必须具有生物相容性、耐用性和足够的灵活性，以穿过耳蜗，这对典型的玻璃纤维来说可能是个挑战。目前正在对柔性聚合物纤维进行有趣的研究，它可能具有更好的机械特性，但到目前为止，它们在光传播效率方面还无法与玻璃相比。光纤方法可能有效率方面的缺陷，因为当它从激光二极管到光纤时，当它沿着光纤传播时，以及当它从光纤到耳蜗时，我们会损失一些光。但这种方法似乎很有前途，因为它可以确保光电元件可以安全地密封起来，并可能使柔性波导阵列容易插入。
光学人工耳蜗的另一种设计可能性是使用激光二极管作为光源，并将其与柔性聚合物制成的光纤配对。激光二极管可以被安全地封装在耳蜗外，这将减少对热量的担忧，而聚合物波导阵列[左图和右图]将卷进耳蜗，将光传递到细胞中。
通往临床试验的道路
当我们考虑将这些部件组装成一个商业医疗设备时，我们首先要寻找现有人工耳蜗中可以采用的部分。与今天的人工耳蜗配合使用的音频处理器可以适应我们的目的；我们只需要将信号分割成更多的通道，让频率范围更小。外部发射器和植入的接收器也可以与现有技术类似，这将使我们的监管途径更加容易。但我们系统中真正新颖的部分：光学刺激器和向耳蜗输送通道荷尔蒙蛋白的基因疗法--需要进行大量的审查。
人工耳蜗手术已经相当成熟，手术时间通常最多只需要几个小时。为了保持简单，我们想让我们的手术尽可能地接近现有的手术。但手术的关键部分将有很大不同：外科医生将不把电极插入耳蜗，而是首先使用病毒载体，向耳蜗神经细胞输送通道蛋白的基因，然后将光发射器植入耳蜗。
由于光遗传疗法刚刚开始在临床试验中进行测试，因此在如何使该技术在人类身上最好地发挥作用方面仍然存在一些不确定性。我们仍在考虑如何让病毒载体向耳蜗中的正确神经元输送必要的基因。迄今为止，我们在实验中使用的病毒载体，即腺相关病毒，这是一种无害的病毒，已经被批准用于几种基因疗法，我们正在使用一些基因技巧和局部给药来专门针对耳蜗神经元。我们已经开始收集有关光遗传学改变的细胞的稳定性的数据，以及它们是否需要重复注射通道蛋白基因以保持对光的反应。
我们的临床试验路线图是非常雄心勃勃的。我们现在正在努力敲定和冻结该设备的设计，我们正在进行动物的临床前研究，以检查光毒性并证明基本想法的有效性。我们的目标是在2026年开始我们的首次人体研究，我们将在其中找到基因治疗的最安全剂量。我们希望在2028年启动一项大型的三期临床试验，以收集数据，用于提交该设备的监管审批，我们可能在2030年代初赢得审批。
我们预见到，在未来，光束可以为有严重听力损失或失聪的人带来丰富的声景。我们希望，光学人工耳蜗将使他们能够在繁忙的会议中辨别声音，欣赏他们最喜欢的歌曲的微妙之处，并接受全方位的声音--从颤抖的鸟鸣到蓬勃的低音。我们认为这项技术有可能照亮他们的听觉世界。