NEJM医学前沿
免疫检查点*制剂抑**和靶向疗法已显著改善晚期黑色素瘤患者结局，但仍有约一半患者无法持久获益，他们在确诊Ⅳ期黑色素瘤后5年内死于该疾病。
使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继细胞疗法是一种个体化自体疗法。具体步骤包括采集肿瘤驻留T细胞、进行体外培养和扩增，以及患者接受清除淋巴细胞的化疗后将扩增T细胞回输到患者体内。其在1~2期试验中的缓解率为36%和70%，持久完全缓解率高达20%，但目前缺乏确定TIL在晚期黑色素瘤治疗中所发挥作用的3期试验数据。
2022年12月8日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表在晚期黑色素瘤一线或二线治疗中比较TIL和伊匹木单抗的多中心、开放标签、3期随机试验，其结果表明TIL组患者无进展生存期达到伊匹木单抗组的2倍以上。
我们在此发布NEJM随附评论文章的全文翻译。
NEJM医学前沿，，，应用肿瘤浸润淋巴细胞疗法和伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤的比较
TIL疗法正成为主流
TIL Therapy Entering the Mainstream
Coukos George
N Engl J Med 2022;387:2185-2186.
黑色素瘤长期以来就被认为是免疫原性肿瘤。尽管抗程序性死亡受体1（PD-1）疗法已在世界各国获批作为一线治疗，但仍有许多患者未能从中获益，因此该疾病的治疗存在需求缺口。
Rosenberg及其同事在20世纪80年代描述了应用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）实施的过继细胞疗法。这种针对癌症的个体化疗法从手术切除的自体肿瘤获取自体T淋巴细胞，之后在白介素2刺激下进行培养扩增，然后回输到患者体内。旨在清除淋巴细胞的大剂量非清髓性化疗预处理和细胞转移后静脉输入大剂量白介素2都有助于TIL过继细胞疗法取得成功。
早期采用的方法相当繁琐且费时费力。研究者从各种肿瘤碎片获取TIL进行培养，并在制备过程中检测上述培养物的肿瘤反应性，白介素2的过高毒性被认为是实现治疗获益的必要牺牲。相比之下，应用未经选择的TIL（培养时间较短）和回输细胞后适量应用白介素2使研究者能够更广泛地检测、确认TIL治疗效果，并获得可重复结果。
对已发表的多项研究数据所做的荟萃分析表明，接受TIL患者的总缓解率为28%~45%，较大剂量TIL（≥500亿个细胞）和较大剂量白介素2辅助用药被证明有益。
这些观察结果大多是在晚期黑色素瘤的PD-1*制剂抑**一线疗法获批之前取得，因此一个关键问题是抗PD-1疗法难治性黑色素瘤患者可否从TIL过继细胞疗法获益。对转移性黑色素瘤患者TIL疗法开展的2期多中心研究表明，缓解率为36%，疾病控制率为80%。然而，目前缺乏比较TIL疗法和已获批免疫疗法的随机试验数据。
Rohaan及其同事在本期《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的试验结果填补了TIL疗法研发中的这一重要空白。TIL组黑色素瘤患者缓解率为49%（其中大多数接受过抗PD-1疗法），而伊匹木单抗组缓解率为21%，该结果表明作为二线治疗，TIL疗法明显优于细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）阻断疗法。上述两项多中心研究表明，不应再将TIL疗法视为“小众”疗法，它正成为主流疗法。
对于既往抗PD-1疗法失败的黑色素瘤患者，目前二线治疗方案是抗PD-1疗法联合抗CTLA-4疗法（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）。然而，Rohaan等报道的惊人高缓解率和疾病控制持续时间表明，将TIL疗法作为这些患者的二线疗法具有合理性。二线治疗中联合疗法和TIL疗法的选择以及合适用药顺序，必然会成为争论议题和未来研究重要主题。尽管目前缺乏直接比较上述两种治疗方案的疗效数据，但现有临床数据（包括Rohaan等论文中的数据）提示，TIL疗法临床疗效至少与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗疗效相似。
患者要接受TIL疗法，必须具有良好体能状态以及充分的器官和系统功能。年老、体弱患者和器官功能严重障碍患者不符合治疗标准。然而，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗患者有一半以上发生治疗相关重度不良事件，因此其中有高达40%的患者停药。主要与自身免疫毒性作用相关的并发症可能持续很长时间且发病率相当高，而且其中一些并发症是在使用处方免疫抑制疗法的情况下发生。
TIL治疗后的毒性作用持续时间短且可控，并且与化疗和静脉注射白介素2相关。在Rohaan等开展的试验中，TIL组患者的健康相关生活质量总分以及身体和情绪功能评分均高于伊匹木单抗组患者。因此，考虑给患者使用任一治疗方案时，应思考短期和长期风险与获益的平衡。类似的成本-获益分析也必然会影响监管机构的决策。
TIL疗法目前向我们提出了重要挑战，同时也有未来改进的机会。TIL采集流程简单化、制备过程自动化是降低成本的关键。TIL制品是多克隆淋巴细胞群，其中只有一部分具有肿瘤特异性。了解制品潜能的关键驱动因素对于最大限度提高疗效，减小患者间差异非常重要。研究者观察到，临床获益与细胞对肿瘤新抗原的较高识别频率相关，这促使我们在细胞培养过程中努力富集肿瘤特异性克隆。对于此类细胞的基线频率可能较低的实体瘤，上述富集可能具有特别意义。已有个例证据支持上述方法的潜力。
此外，T细胞固有特征，如“干细胞特性”、持久性和功能性，在免疫疗法治疗效果中发挥重要作用。通过基因工程进行的培养适应（culture conditioning）和细胞优化有可能改进细胞持久性、向肿瘤植入和在肿瘤微环境这一不利条件下的表现。这些方法可能不仅增强TIL制品潜能，而且可能使接受TIL疗法的患者免于使用旨在清除淋巴细胞的大剂量化疗和静脉注射白介素2辅助用药。这两项在目前都是必需的，同时也是造成毒性作用和产生医疗成本的主要因素。
我们尚未充分探讨TIL疗法的耐药机制。如果要充分运用这一技术，目前还有许多问题有待研究。