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在过去的几十年里，水凝胶成型技术研究得到了快速的发展，并在生物医学领域有着广泛的应用。以微球为代表的微纳米级别的微凝胶结构，具有比表面积大，机械性能可调，且可设计性强等优势，日益成为构建特定生物功能的理想模型。同时，功能化微球与生物墨水的有效结合也促进了组织工程高性能支架研究的飞速发展[1]。水凝胶具有优异的生物相容性，不会对心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏造成明显的异常或损伤。因此，基于水凝胶构建的抗菌、抗炎、促伤口愈合的安全多模式微球药物递送治疗系统，具有巨大的应用潜力[2-3]。本期EFL继续整理水凝胶微球抗菌、抗炎、促伤口愈合中的应用供大家参考学习。
1. Advanced Functional Materials ( IF 19.924 )：电荷驱动自组装微球水凝胶支架复合给药和光热治疗糖尿病创面的实验研究；2023
材料： 甲基丙烯酰化壳聚糖微球，甲基丙烯酰化透明质酸微球，黑磷、生长因子、人脐静脉内皮细胞，巨噬细胞。
方法： 制备了一种基于电荷相互作用的新型电荷驱动自组装微球水凝胶支架(SMHS)，将带正电荷的含黑磷的甲基丙烯酰化壳聚糖微球与带负电的含碱性成纤维细胞生长因子的甲基丙烯酰化透明质酸微球相结合，在近红外(NIR)辐照下，研究其对人脐静脉内皮细胞，巨噬细胞和糖尿病伤口愈合的影响。
结果： 发现自组装微球水凝胶支架结合近红外辐照(SMHS+NIR)能 促进细胞增殖、迁移、血管生成和巨噬细胞极化 。此外，在糖尿病大鼠皮肤创面中，SMHS+NIR通过 同时抑制炎症反应、促进血管生成和组织重塑，显著加快了创面愈合过程 。
图1 糖尿病创面修复用电荷驱动自组装微球支架的设计与制备示意图
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202214036?af=R
2. Nature communications ( IF 17.694 )：三磷酸腺苷激活的按需细菌灭活和伤口消毒给药系统；2022
材料： 三磷酸腺苷(ATP)，聚丙烯酰胺水凝胶微球，金黄色葡萄球菌。
方法： 通过基于液滴的微流控技术将辣根过氧化物酶（HRP）和负载吲哚-3-乙酸（IAA）标记为（IAA@ZIF-8）的沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）同时包裹在聚丙烯酰胺(PAAM)水凝胶微球中，构建了一种ATP激活的HRP/IAA前药系统(HiZP)。作用于金黄色葡萄球菌和小鼠皮肤伤口模型，研究其抗菌作用。
结果： HiZP作为一个完整的前药系统，与游离HRP/IAA系统相比， 其ROS产量和随后的抗菌活性都大大提高 。体外实验中，HiZP有效地 破坏了金黄色葡萄球菌的生物膜，灭活了生物膜中嵌入的细菌，并抑制了新生物膜的形成 。在体内，经HiZP治疗后， 感染伤口显示完整的表皮层和极低水平的炎症细胞(与未感染伤口处于同一水平)，表明感染伤口已完全愈合 。值得注意的是，使用游离HRP/IAA系统的治疗也能促进感染伤口的愈合，但其疗效明显低于HiZP。
图2 HiZP的制备和抗菌机制
原文链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9372092/
3. Bioactive materials ( IF 16.874 )：可注射纳米酶功能化水凝胶微球缓解炎症和组织再生；2022
材料： 二氧化锰(MnO2)-乳酸氧化酶(LOX)复合纳米酶，甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)微球，髓核细胞。
方法： 通过化学键将二氧化锰(MnO2)-乳酸氧化酶(LOX)复合纳米酶接枝到微流控甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)微球上，构建了可注射局部乳酸耗竭的微球(MS@MCL)。
结果： 采用微流控技术制备出 均匀、多孔的微球，有利于原位注射治疗，提高包封率 。此外，通过酰胺反应将酶化学接枝到HAMA微球中，促进了局部酶的浓缩和活性的提高。MS@MCL与髓核细胞共培养可 消除氧化应激和炎症应激，促进细胞外基质代谢和细胞存活 。在乳酸盐注射所致的大鼠退变模型上此外，MS@MCL在 减少椎间隙高度狭窄、防止细胞外基质(ECM)降解以及体内炎症损伤 方面显示出长期的治疗作用。
图3 纳米酶功能化水凝胶微球和变性NP组织再生过程的示意图
原文链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8897073/
4. Adv Healthc Mater ( IF 11.092 )：多尺寸可光退火微凝胶通过微孔空隙调节细胞扩散、聚集和巨噬细胞表型；2023
材料： 8臂聚乙二醇乙烯基砜、微凝胶，巨噬细胞。
方法： 利用8臂聚乙二醇乙烯基砜，通过高通量微流控设备合成微凝胶，并结合交联化、*能官**化和热处理的化学计量控制，制备了不同大小的微凝胶，以探索微凝胶的直径如何影响孔隙率，及其对细胞扩散、聚集和巨噬细胞极化的作用。
结果： 在不同大小的微凝胶支架中种植巨噬细胞，观察到较大的微凝胶支架中 M2极化增加 。在体内，大的微凝胶支架与小的微凝胶支架相比， M1极化的巨噬细胞更少 ，这证实了体外发现。微凝胶支架 增加了细胞的渗透和材料的整合 ，可能会 减少植入物引起的异物反应 ，并 促进再生反应 。
图4 退火型聚乙二醇VS微凝胶的合成
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202202239
5. Adv Healthc Mater ( IF 11.092 )：免疫调节微凝胶支持再生巨噬细胞活化和抑制成纤维细胞胶原合成；2022
材料： 白介素10（IL-10）杂化纳米复合微凝胶，磷灰石纳米颗粒，巨噬细胞，成纤维细胞。
方法： 通过将磷灰石纳米颗粒加入到杂化聚合物网络中，负载IL-10，以实现水凝胶中的药物的持续释放，研究其对巨噬细胞极化的作用。
结果： 该微凝胶可实现IL-10的持续释放，以 促进巨噬细胞向再生表型分化 。微凝胶之间的多孔间隙 促进了成纤维细胞的增殖和快速运输 。透明质酸的掺入进一步增强了巨噬细胞的渗透。经转化生长因子-β1处理的巨噬细胞和成纤维细胞共培养后，释放IL-10的微凝胶产生的I型胶原的产量比没有IL-10的组减少了两倍。这种新型微凝胶通过利用宿主巨噬细胞的 抗纤维化行为，显示出再生愈合的潜力 。
图5 巨噬细胞在HNMS中的募集
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202102366
6. Nano letters ( IF 12.262)：可注射水凝胶微球对局部过度炎症的调节作用；2021
材料： 活性多肽APETx2，GelMA微球，髓核细胞。
方法： 通过与活性多肽APETx2共价偶联并进一步携带髓核细胞，设计并构建了微流控“多肽-细胞-水凝胶”GelMA微球。
结果： 体外实验表明，在酸性炎症环境中，多肽-细胞-水凝胶微球特异性 下调髓核细胞酸敏通道-3(ASIC-3)的表达 。随后 抑制下游的NFκB和p38MAPK通路的激活 ，进一步 减少炎性细胞因子IL-1β和IL-6的分泌 ，导致 基质金属蛋白酶等表达下调，促进细胞外基质的合成 。此外，在大鼠椎间盘退变模型上的体内实验证明，其可 抑制因椎间盘退变引起的过度活跃的炎症反应，促进髓核细胞的增殖、椎间盘组织细胞外基质的沉积和再生 。
图6 水凝胶微球的制备、形成以及应用
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33543616/
参考文献
1. Zhang S, A Lin, Z Tao, Y Fu, L Xiao, G Ruan and Y Li. (2022). Microsphere-containing Hydrogel Scaffolds for Tissue Engineering. Chem Asian J 17:e202200630.
2. Cui T, J Yu, CF Wang, S Chen, Q Li, K Guo, R Qing, G Wang and J Ren. (2022). Micro-Gel Ensembles for Accelerated Healing of Chronic Wound via pH Regulation. Adv Sci (Weinh) 9:e2201254.
3. Mao C, Y Xiang, X Liu, Z Cui, X Yang, Z Li, S Zhu, Y Zheng, KWK Yeung and S Wu. (2018). Repeatable Photodynamic Therapy with Triggered Signaling Pathways of Fibroblast Cell Proliferation and Differentiation To Promote Bacteria-Accompanied Wound Healing. ACS Nano 12:1747-1759.
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